A administração concomitante com alimentos, antiácidos ou colestiramina pode retardar a absorção de naproxeno, no entanto, não afeta sua ação. Devido ao alto grau de ligação de naproxeno às proteínas plasmáticas, os pacientes que recebem simultaneamente drogas que também se ligam à albumina como anticoagulantes do tipo cumarínicos, sulfonamidas ou sulfoniluréias, outros antiinflamatórios não esteroidais, ácido acetilsalicílico, hidantoínas, devem ser avaliados para um possível ajuste de dose. Em estudos clínicos, não se tem observado interações com naproxeno e anticoagulantes do tipo cumarínico, não obstante, aconselha-se cautela, já que se tem observado interações com outros agentes não esteroidais desta classe. O naproxeno pode aumentar a fração livre da varfarina, interferir na função plaquetária, inibir o efeito natriurético da furosemida, inibir a depuração renal de lítio, reduzir o efeito anti-hipertensivo do propranolol e outros beta-bloqueadores. A probenecida, administrada concomitantemente, prolonga a meia vida e eleva os níveis plasmáticos do naproxeno. A administração concomitante de Flanax pó para suspensão e metotrexato deve ser feita com cautela, porque tem-se relatado que o naproxeno reduz a secreção tubular do metotrexato em modelo animal, e assim possivelmente aumenta sua toxicidade.