Resultados de eficácia letrozol

Tratamento adjuvante
Estudo BIG 1-98 (CFEM345 0019)
O BIG 1-98 foi um estudo multicêntrico, duplo-cego que randomizou mais de 8000 mulheres na pós-menopausa com câncer de mama inicial receptor positivo hormonal, para um dos seguintes tratamentos: A. tamoxifeno por 5 anos; B. letrozol por 5 anos; C. tamoxifeno por 2 anos seguido de letrozol por 3 anos; D. letrozol por 2 anos seguido de tamoxifeno por 3 anos.
O objetivo primário foi sobrevida livre de doença (SLD). Os objetivos secundários de eficácia foram tempo para ocorrência de metástases à distância (TMD); sobrevida livre de doença à distância (SLDD); sobrevida global (SG), sobrevida livre de doença sistêmica (SLDS); câncer de mama contralateral invasivo e o tempo para recorrência de câncer de mama.
Estudo CFEM345D2407
Estudo D2407 foi um estudo aberto, randomizado, multicêntrico, de segurança pós-autorização desenhado para comparar os efeitos do tratamento adjuvante com letrozol e tamoxifeno sobre a densidade mineral óssea (DMO) e perfil lipídico sérico. Em total, 263 pacientes foram atribuídos ao letrozol durante 5 anos (133 mulheres em pós menopausa) ou ao tamoxifeno por 2 anos seguidos por letrozol, durante 3 anos (130 pacientes). Todas as avaliações de DMO e lipídios séricos foram conduzidas sob tratamento cego em laboratórios centrais especializados. A análise primária de DMO e lipídios séricos ocorreu em 2 anos.
Houve uma diferença estatisticamente significativa entre os tratamentos em 2 anos no desfecho primário. ADMO de coluna lombar (L2-L4) apresentou uma redução mediana de 4,1% no braço letrozol em comparação com o braço tamoxifeno que apresentou um aumento mediano de 0,3%. Os resultados para a DMO total do quadril foram similares àqueles para a coluna lombar, mas menos pronunciados. Nenhuma paciente com a DMO normal no início do estudo tornou-se osteoporótica durante 5 anos de tratamento. Apenas 1 paciente com osteopenia no exame de base (T escore de 1,9) desenvolveu osteoporose durante o período de tratamento (avaliação por revisão central).
Apesar das diferenças de tratamento ao final de 5 anos terem sido atenuadas de tal modo que não houve diferença estatisticamente significativa entre os tratamentos nas alterações de DMO gerais clinicamente relevantes definidas no protocolo, permaneceram diferenças substanciais nos efeitos dos dois tratamentos na DMO e eventos no esqueleto. Em pacientes com um T-escore normal no exame de base, significativamente mais pacientes no braço de letrozol do que no braço de tratamento sequencial tiveram reduções de pelo menos 6% na DMO da coluna lombar dentro de um ano ou reduções cumulativas de pelo menos 8% ao longo de todo o período de tratamento. Embora não tenha ocorrido diferença significativa global entre os braços de tratamento em fraturas clínicas, três quartos das fraturas no braço de tratamento sequencial ocorreram após a mudança para o letrozol. No entanto, ambas as fraturas clínicas e fraturas iminentes tendem a ocorrer em pacientes cujo estado esquelético estava comprometido, por exemplo, pacientes com baixo T-escore no exame de base da DMO, e os pacientes com histórico de fraturas.
Os níveis de colesterol total (em jejum) diminuíram uma mediana de 16% no braço tamoxifeno aos 6 meses, e permaneceram assim durante a terapia com tamoxifeno. No braço de letrozol, os níveis de colesterol total foram relativamente estáveis ao longo do tratamento. Os níveis de colesterol LDL diminuíram no braço de tamoxifeno, mas permaneceram estáveis no braço de letrozol. Consequentemente, houve diferença estatisticamente significativa a favor do tamoxifeno no colesterol total, colesterol LDL e HDL: a taxa de LDL durante os primeiros 2 anos de estudo. Não houve diferença significativa entre os tratamentos em triglicerídeos.

Tratamento adjuvante estendido
Estudo (MA-17) (CFEM345MA17)
Em um estudo multicêntrico, duplo-cego, randomizado, placebo controlado (MA-17), mais de 5100 mulheres na pós-menopausa com câncer de mama receptor positivo ou primário desconhecido que tinham completado o tratamento adjuvante com tamoxifeno (4,5 a 6 anos), foram randomizadas para letrozol ou placebo por 5 anos.
O desfecho primário foi sobrevida livre de doença, definido como o intervalo entre a randomização e a primeira ocorrência de locorregional recorrente, metástases à distância, ou câncer de mama contralateral.
A primeira análise interina planejada com um acompanhamento médio de cerca de 28 meses (com 25% das pacientes sendo acompanhadas por até 38 meses) demonstrou que letrozol reduziu significativamente o risco de recorrência do câncer de mama em 42% comparado com placebo (taxa de risco 0,58; 95% IC 0,45; 0,76; P = 0,00003). O benefício em favor do letrozol foi observado independentemente do estado nodal. Não houve diferença significativa na sobrevida global: (letrozol 51 óbitos; placebo 62; TR 0,82; 95% IC 0,56; 1,19).
Consequentemente, após a primeira análise interina o estudo foi desocultado e continuou em uma forma de modo aberto e os pacientes do braço placebo foram autorizados a mudar para o letrozol para até 5 anos. Os pacientes que optaram por não mudar, foram seguidos apenas por observação. Mais de 60% dos pacientes elegíveis (livre de doença na desocultação) optou por mudar para letrozol. A análise final incluiu 1.551 mulheres que mudaram de placebo para letrozol em uma média de 31 meses (faixa de 12 a 106 meses) após a conclusão da terapia adjuvante de tamoxifeno. Duração média para letrozol após troca foi de 40 meses.

Tratamento Neoadjuvante
Estudo CFEM345E P024
Um estudo duplo-cego (P024) foi realizado em 337 pacientes com câncer de mama na pós-menopausa aleatoriamente alocadas para letrozol 2,5 mg por 4 meses ou tamoxifeno por 4 meses. No início do estudo (baseline) todas as pacientes tinham tumores estágio T2-T4c, N0-2, M0, ER e/ou PgR positivo e nenhuma das pacientes foram elegíveis para a cirurgia conservadora da mama. Com base na avaliação clínica houve 55% respostas objetivas no braço letrozol versus 36% para o braço tamoxifeno (P <0,001). Este achado foi consistentemente confirmado por ultrassom (letrozol 35% vs tamoxifeno 25%, P = 0,04) e mamografia (letrozol 34% vs tamoxifeno 16%, P <0,001). No total, 45% das pacientes no grupo letrozol versus 35% das pacientes no grupo tamoxifeno (P = 0,02) foram submetidas a terapia conservadora da mama. Durante o período de tratamento pré-operatório de 4 meses, 12% das pacientes tratadas com letrozol e 17% das pacientes tratadas com tamoxifeno tiveram a progressão da doença em avaliação clínica.

Tratamento de primeira linha Estudo
CFEM345C P025
Um estudo duplo-cego controlado foi realizado comparando letrozol 2,5 mg ao tamoxifeno 20 mg como tratamento de primeira linha em mulheres pós-menopausa com câncer de mama avançado. Em 907 mulheres, o letrozol foi superior ao tamoxifeno no tempo para progressão (desfecho primário), e em resposta objetiva global, tempo para falha do tratamento e benefício clínico.
O tempo de progressão foi significativamente maior, e a taxa de resposta significativamente mais elevada para o letrozol independentemente se a terapia antiestrogênio adjuvante foi dada ou não. O tempo de progressão foi significativamente maior para o letrozol independentemente do local dominante da doença. O tempo médio de progressão foi de 12,1 meses para letrozol e 6,4 meses para o tamoxifeno em pacientes com doença somente do tecido mole e média 8,3meses para letrozol e 4,6 meses para tamoxifeno em pacientes com metástases viscerais.
O desenho do estudo permitiu às pacientes passarem após progressão para a outra terapia ou descontinuar a partir do estudo. Aproximadamente 50% das pacientes passaram para o braço de tratamento oposto e o cruzamento do estudo estava praticamente concluído em 36 meses. O tempo médio de cruzamento do estudo foi de 17 meses (letrozol para tamoxifeno) e 13 meses (tamoxifeno para letrozol).
O tratamento com letrozol no tratamento de primeira linha de câncer de mama avançado resultou em uma média de sobrevida global de 34 meses, em comparação com 30 meses para o tamoxifeno (teste logrank P = 0,53, não significativo). A ausência de uma vantagem para letrozol na sobrevida global poderia ser explicada pelo desenho cruzado do estudo.

Tratamento de segunda linha
Dois ensaios clínicos bem controlados foram realizados comparando duas doses letrozol (0,5 mg e 2,5 mg) para acetato de megestrol e para aminoglutetimida, respectivamente, em mulheres na pós-menopausa com câncer da mama avançado, previamente tratadas com antiestrogênios.

Estudo AR/BC2
Diferenças estatisticamente significativas foram observadas em favor do letrozol 2,5 mg, em comparação ao acetato de megestrol na taxa de resposta tumoral objetiva global (24% vs 16%, P = 0,04), e em tempo para falha do tratamento (P= 0,04). Sobrevida global e o tempo de progressão não foram significativamente diferentes entre os dois braços (P = 0,2 e P= 0,07, respectivamente).

Estudo AR/BC3
O letrozol 2,5 mg foi estatisticamente superior à aminoglutetimida 250mg, duas vezes ao dia, para o tempo de progressão (P = 0,008), tempo para falha do tratamento (P = 0,003) e sobrevida global (P = 0,002). Neste estudo, a taxa de resposta não teve diferença significativa entre letrozol 2,5mg e aminoglutetimida (P=0,06).

Câncer de mama masculino
Utilização de letrozol em homens com câncer da mama não foi estudado.