Resultados de eficácia meritor

Eficácia e segurança da terapia hipoglicemiante oral combinada de glimepirida e metformina em uma única apresentação farmacêutica em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 com falha secundária da monoterapia com glibenclamida.
Ensaio clínico multicêntrico, duplo-cego, incluindo 104 pacientes obesos (51 mulheres e 53 homens) com diabetes mellitus do tipo 2 (DM2). Estes pacientes tinham recebido monoterapia com glibenclamida em doses máximas e orientação nutricional durante pelo menos três meses e apresentavam glicemia de jejum > 140 mg/dL e hemoglobina glicada (A1C) > 8%. Os pacientes receberam durante três meses de forma titulada até
4 mg de glimepirida, 2 g de metformina ou 4 mg de glimepirida mais 2 mg de metformina em uma única apresentação.
Foi utilizada como critério de eficácia a diminuição de 1% ou mais de A1C ou sua redução de 7% ou menos.
Houve um período de wash out de uma semana, no qual foi suspenso o uso em todos os pacientes da glibenclamida e manteve-se a terapia nutricional ao longo do estudo. Indicou-se também a manutenção da atividade física habitual. Depois do período inicial, os pacientes foram incluídos aleatoriamente para os grupos de intervenção farmacológica: glimepirida, metformina ou a combinação de glimepirida mais metformina de acordo com a glicemia basal: até 199 mg/ dL: um comprimido de 2 mg de glimepirida ou um comprimido de 1g de metformina ou um comprimido de 2 mg de glimepirida mais 1 g de metformina na mesma apresentação cada 24 horas;
200 até 270 mg/ dL receberam 4 mg de glimepirida em dois comprimidos ou 2 g de metformina em dois comprimidos ou 4 mg de glimepirida mais 2 g de metformina na mesma apresentação em dois comprimidos, divididos em duas tomadas por dia.
Foram investigados no início e 90 dias após a intervenção farmacológica o peso, o IMC, glicemia de jejum, A1C, insulina, colesterol total, HDL colesterol, triglicérides, creatinina, ácido úrico, transaminase glutâmico oxalacética (TGO), transaminase glutâmico pirúvica (TGP) e desidrogenase láctica (DHL). Aos 30 e 60 dias do início do estudo foram medidas a glicemia de jejum, a A1C e a DHL.
Nos três grupos de tratamento, foi encontrada uma tendência à diminuição nos pacientes que receberam a combinação de glimepirida mais metformina. A diminuição da glicose no grupo de glimepirida depois dos três meses de tratamento foi de -16,7 +57,5 mg/ dL (IC 95%: 6,3 a -39,7), no grupo que recebeu metformina de 8 + 48,6 mg/ dL (IC 95%: 29,8 a -13,8) e no da combinação de –16,8 + 58,8 mg/ dL (IC 95%: 5,3 a – 38,9).
Ao longo do estudo houve uma diminuição significativa na A1C no grupo que recebeu a combinação de glimepirida mais metformina e uma tendência em sua redução no grupo de glimepirida. A diminuição da A1C no grupo de glimepirida depois dos três meses de tratamento foi de -0,9 + 1,6% (IC 95%: -2,0 A -1,5), no grupo que recebeu metformina de -0.7 + 2.1% (IC 95%: 0.2 a -1.6) e no da combinação de -1,3 + 1,8 mg/ dL (IC 95%:-0,6 a -1,9).
A porcentagem de pacientes que conseguiram diminuir a A1C em 1% ou mais depois de três meses de tratamento foi de 35,1% (n = 13), 21,2% (n = 7) e 47,0% (n = 16) para os grupos de glimepirida, metformina e combinação de glimepirida mais metformina, respectivamente, com uma diferença estatisticamente significativa (p < 0,001) entre os grupos; que persistiu entre glimepirida e metformina (p = 0,02) e entre a combinação de metformina (p=0,001), mas não entre glimepirida e a combinação (p = 0,08).
A porcentagem de pacientes que conseguiu diminuir a A1C em 7% ou menos depois de três meses de tratamento foi de 18,9% (n = 7), 9,0% (n = 3) e 23,5% (n = 8) para os grupos de glimepirida, metformina e combinação de glimepirida mais metformina, respectivamente, com uma diferença estatisticamente significativa (p = 0.01) entre os grupos; que persistiu entre glimepirida e metformina (p = 0,04) e entre a combinação e metformina (p = 0,004), mas não entre glimepirida e a combinação (p = 0,38).
Não existiu diferença estatisticamente significativa entre os três grupos (p = 0.15) na porcentagem de pacientes que apresentaram no final do estudo hiperglicemia grave (glicose > 270 mg/ dL) e que foi necessária alguma outra opção terapêutica para o controle de sua diabetes [35,2% (n = 13) no grupo de glimepirida, 42,3% (n = 14) no de metformina e 20,6% (n = 7) no da combinação].
A prescrição titulada da combinação de glimepirida mais metformina em uma única fórmula farmacêutica foi eficaz e segura em pacientes com DM2 e falha secundária na monoterapia com glibenclamida, ao diminuir a A1C depois de três meses de tratamento e ao ser bem tolerada durante o período de estudo.

Melhora do Controle Glicêmico através da adição de glimepirida à monoterapia com metformina em pacientes diabéticos tipo 2.
A fim de comparar o efeito de glimepirida em combinação com metformina versus a monoterapia de cada um dos medicamentos sobre o controle glicêmico, foi realizado em estudo multicêntrico, randomizado, duplo cego, double-duumy em pacientes com Diabetes do tipo 2 com idades de 35-70 anos inadequadamente controlados por monoterapia diária de 2550 mg de metformina.
Conforme definido pelo critério de glicemia em jejum (GJ) (7,8 mmol/l < GJ < 13,9 mmol/l), e com creatinina no soro < 110 µmol/l, pacientes recém- diagnosticados (< 1 ano) foram incluídos desde que o IMC fosse > 23 kg/m² para pacientes do sexo feminino ou > 25 kg/m² para pacientes do sexo masculino, sem qualquer evidência ou história de perda de peso espontânea ou cetonúria associado à glicosúria.
O estudo consistiu de uma fase de titulação de dose por 12 semanas seguido por uma fase de manutenção de 8 semanas. Na entrada, os pacientes elegíveis foram randomizados para o tratamento com metformina mais glimepirida placebo, glimepirida mais metformina placebo ou uma terapia combinada com metformina e glimepirida.
Durante a fase de titulação o tratamento com glimepirida (ativa ou placebo) foi iniciado com uma dose diária de 1 mg e aumentado de forma gradual para 2, 4 ou 6 mg uma vez ao dia, a fim de atingir um GJ dentro do critério alvo (3,9 mmol/l < GJ < 7,8 mmol/l). A dosagem de metformina permaneceu constante durante o estudo em 850mg, três vezes ao dia ou o placebo equiparado.
Seguindo-se a conclusão da fase de titulação de 12 semanas, os pacientes entraram em uma fase de manutenção de 8 semanas em que as dosagens dos tratamentos de estudo tiveram que ser mantidos constantes; entretanto, no caso de sintomas de hipoglicemia, a dosagem de glimepirida foi reduzida aos níveis anteriores.
Os pacientes foram instruídos para manter uma dieta estável durante o estudo. O desjejum devia incluir um mínimo de 25 g de carboidrato
O ponto final primário foi a A1C; as medidas de efeito secundário incluem: glicemia (tanto em jejum como pós-prandial), insulina, peptídeo-C, triglicérides, colesterol total, HDL-colesterol, apolipoproteína B, pressão sanguínea diastólica e sistólica sentado e IMC.
Dos 379 pacientes randomizados para tratamento, 372 pacientes (75 no grupo de metformina, 150 no grupo de glimepirida e 147 no grupo de glimepirida + metformina) receberam pelo menos uma dose do medicamento do estudo. Sete pacientes retiraram-se após a randomização e previamente ao tratamento em razão da retirada de consentimento (n = 4), a violação do protocolo (n = 2) ou por solicitação da patrocinadora (n = 1). Cinquenta e quatro pacientes, 14 (19%) no grupo de metformina, 24 (16%) no grupo de glimepirida e 16 (11%) pacientes no grupo de glimepirida + metformina, retiraram-se durante o estudo. Um total de 333 pacientes completou a fase de titulação e 318 pacientes, 61 no grupo de metformina, 126 no grupo de glimepirida e 131 no grupo de glimepirida + metformina, completaram o estudo.
O tratamento combinado foi significativamente mais eficiente na redução dos níveis de A1C do que tanto apenas a glimepirida (diferença na alteração média de 1,04%), 95% IC 0,81-1,27%; P<0,001) ou metformina apenas (diferença na alteração média de 0,92%, 95% IC 0,63-1,21%; P<0,001).
Não houve uma diferença significativa entre a monoterapia de metformina ou glimepirida com respeito à alteração em A1C (diferença na alteração média de 0,12%, 95% IC -0,16-0,40%; P=0,369). O tratamento combinado foi também significativamente mais efetivo do que qualquer monoterapia na redução de GJ (P < 0,001) e GPP (P < 0,001).
Embora não houvesse uma diferença significativa entre os dois grupos de monoterapia com respeito à alteração em GJ, o tratamento com glimepirida foi significativamente mais eficaz do que metformina na redução de GPP (P< 0,001). Os ajustes para os efeitos do centro, IMC e sexo não influenciaram a significância dos resultados.
Ao final do estudo, cerca de duas vezes os pacientes em qualquer grupo de monoterapia do que no grupo combinado (84% no grupo de metformina e 77% no grupo de glimepirida vs 41% no grupo combinado) foram titulados em níveis de dose mais alta de glimepirida (ou placebo equiparado).
Foram observados os efeitos do tratamento tanto em IMC como colesterol total. A combinação de glimepirida e metformina foi significativamente mais efetiva do que somente a glimepirida (P < 0,001) na redução dos níveis de colesterol total, embora não houvesse diferença significante entre a combinação e apenas a metformina. O tratamento com metformina resultou em um IMC significativamente mais baixo tanto em glimepirida somente (P < 0,001) como o tratamento combinado (P < 0,002); entretanto, não houve diferença significativa entre os grupos de tratamento de glimepirida e combinado com respeito às alterações em IMC. Os ajustes para os efeitos do centro, IMC e sexo não influenciaram a significância dos resultados. Nenhuma diferença significativa, estatisticamente, foi observada entre os três grupos de tratamento por qualquer outra variável.
A terapia combinada com glimepirida e metformina resultou em controle glicêmico significativamente superior (P< 0,001) comparado tanto com a continuação de monoterapia de metformina como a substituição de glimepirida por metformina. No estudo atual, todos os três regimes de tratamento foram em geral bem tolerados. Houve uma incidência ligeiramente superior de diarreia no grupo de metformina comparado tanto com o grupo de combinação como o grupo de glimepirida (7% vs. 3% e 1%, respectivamente). Mais pacientes experimentaram a hipoglicemia sintomática em terapia combinada do que em monoterapia 22% vs 13% no grupo de glimepirida e 12% no grupo de metformina). Como o controle glicêmico melhorado é, com frequência, associado com um risco aumentado de hipoglicemia, não é surpreendente que os pacientes tratados com a terapia combinada também experimentassem mais episódios. Este estudo demonstrou que a adição de glimepirida à terapia de metformina pré-existente é a estratégia terapêutica mais adequada em pacientes diabéticos do tipo 2 inadequadamente controlados somente por metformina, comparado com a troca para somente glimepirida. Assim, não é somente a combinação de uma sulfonilureia e metformina lógica ao considerar o mecanismo de cada tratamento, mas a evidência clínica também apoia, conclusivamente, esta estratégia em pacientes que falharam na monoterapia de metformina.

Eficácia da associação glimepirida/metformina versus glibenclamida/metformina em pacientes com diabetes mellitus tipo II não controlado
Estudo multicêntrico, duplo cego, randomizado com 152 pacientes com idades variando entre 40 e 65 anos foram incluídos os pacientes obesos com IMC entre 25 e 40 Kg/m2 e que haviam recebido tratamento utilizando monoterapia com metformina (2000 mg/dia) e glibenclamida (20 mg/dia) ou tratamento nutricional de acordo com as Diretrizes preconizadas pela American Diabetes Association por pelo menos 3 meses. Para a inclusão, os pacientes deveriam manter taxas glicêmicas de jejum de 8,3 a 14,9 mmol/l e de A1C >7%.
Os seguintes parâmetros clínicos foram mensurados: IMC, índice Cintura-Quadril, Pressão Arterial, Glicemia de jejum e pós-prandial, HDL-Colesterol, Triglicérides.
Os grupos de tratamento foram divididos nas seguintes combinações: glimepirida (1mg)/metformina (500 mg) 2 comprimidos ou glibenclamida (5mg)/metformina (500mg) 2 comprimidos. (Foi utilizada como critério de eficácia a glicemia em jejum ≤7,2 mmol/l, glicemia pós-prandial < 10 mmol/l, e A1C <7%, ou redução de A1C 1%. O período de seguimento foi de 12 meses.
O grupo glibenclamida/metformina incluiu 45 mulheres e 31 homens e o grupo glimepirida/metformina incluiu 48 mulheres e 28 homens. Não houve diferenças nas faixas etárias estatisticamente significantes entre os dois grupos (52,9±7,6 anos vs. 52,3±7,6 anos, P=.618).
Em relação à glicemia de jejum, não ocorreram diferenças significativas no decorrer do estudo, contudo foi observada redução significativa de concentração de A1C ao final do estudo, maior para a combinação com glimepirida (7,6±1,2 vs. 7,2±1,0%, P=0,25). Não foram observadas diferenças entre os grupos glibenclamida/metformina e glimepirida/metformina nos resultados basais e finais na glicemia de jejum (-4,1±3,7vs.-4,0±4,1mmol/l,P = 945) e pós-prandial (−4,3±5,3 vs. −4.2±4.6 mmol/l, P = 291) e na concentração de A1C (−2.0±1.5 vs. −2.1±1.6%, P = 712), embora uma maior proporção de pacientes do grupo glimepirida tenha alcançado os níveis de A1C<7% aos 12 meses de tratamento (44,6% vs. 26,8%, P < 05). (Tabela 1)
A adesão ao tratamento foi de 96% e 99% para o grupo glimepirida e glibenclamida respectivamente. Os efeitos adversos foram observados em 68,4% dos pacientes do grupo glibenclamida e 69,7% para o grupo glimepirida (P=.842).
Houve maior número de casos de hipoglicemia com o grupo glibenclamida em comparação ao grupo glimepirida (28,9% VS 17,1%, P=.047).

Tabela 1: Proporção de pacientes que atingiram o controle glicêmico

Ao final do estudo, os níveis de A1C foram significativamente menores no grupo de tratamento com glimepirida e uma proporção significantemente maior de pacientes nesse grupo atingiu a meta de A1C < 7.

Houve maior proporção de episódios de hipoglicemia entre os pacientes tratados com a combinação glibenclamida/metformina. Os demais eventos adversos foram relacionados à própria evolução do diabetes e não aos efeitos dos medicamentos.
Em conclusão, a combinação glimepirida/metformina mostrou maior eficácia na obtenção do controle glicêmico com menor incidência de episódios de hipoglicemia em pacientes com DM tipo 2 não controlados.

Gonzáles-Ortiz, M; Martinez-Abundis, E: Revista de Investigacion Clinica 56(3): 327- 333, 2004.

Charpentier G; Fleury, MK, Vaur L, Halimit, S: Improved glycacemic control by addition of glimepiride to metformin monotherapy in type 2 diabetic patients. Diabetic Medicine 18: 828-934, 2001.

Gonzáles-Ortiz, M Et al: Efficacy of glimepiride/metformin combination versus glibenclamide/ metformin in patients with uncontrolled type 2 diabetes mellitus Journal of Diabetes and Its Complications.Volume 23, Issue 6, 376-379, 2009