Características farmacológicas acido valpróico

O ácido valpróico é um ácido carboxílico denominado ácido 2-propilpentanóico, sendo sua fórmula empírica C8H16O2 e seu peso molecular 144. Apresenta-se como um líquido incolor, levemente insolúvel em água e muito solúvel em solventes orgânicos. O valproato de sódio é o sal sódico do ácido valpróico, designado como 2-propilpentanato de sódio e quimicamente designado como C8H15NaO2. O valproato de sódio tem um peso molecular de 166,2 e se apresenta como um pó higroscópico branco ou quase branco, cristalino e sem odor. É muito solúvel em água e etanol (96%) e praticamente insolúvel em éter. Farmacologia clínica Farmacodinâmica O ácido valpróico dissocia-se no íon valproato no trato gastrintestinal. Seu mecanismo de ação ainda não foi estabelecido, mas sua atividade parece estar relacionada com o aumento dos níveis do ácido gama-aminobutírico (GABA) no cérebro. Farmacocinética Absorção e biodisponibilidade: doses orais equivalentes de produtos contendo divalproato de sódio (DEPAKOTE) e ácido valpróico (DEPAKENE) em cápsulas liberam quantidades equivalentes do íon valproato sistematicamente. Embora a taxa de absorção do íon valproato possa variar com a formulação administrada (líquido, sólido ou sprinkle), condições de uso (ex: jejum ou pós-prandial) e o método de administração (ex: o conteúdo da cápsula pode ser espalhado no alimento ou a cápsula pode ser ingerida intacta), essas diferenças deverão ser de pouca importância clínica sob as condições do estado de equilíbrio alcançado no uso crônico no tratamento de epilepsia. No entanto, é possível que as diferenças entre os vários produtos com valproato em Tmáx e Cmáx possam ser importantes no início do tratamento. Por exemplo, em estudos de doses únicas, o efeito dos alimentos tem uma maior influência na taxa de absorção do comprimido de divalproato sódico (aumento em Tmáx de 4 para 8 horas) do que na absorção das cápsulas sprinkles de divalproato sódico (aumento em Tmáx de 3,3 para 4,8 horas). Enquanto a taxa de absorção a partir do trato gastrintestinal e a flutuação das concentrações plasmáticas de valproato variam com o regime de dose e formulação, a eficácia de valproato como um anticonvulsivante em uso crônico não é afetada. Experiências empregando regimes de doses de uma vez ao dia a quatro vezes ao dia, assim como estudos em modelos de epilepsias em primatas envolvendo taxas constantes de infusão, indicam que a biodisponibilidade sistêmica diária total (extensão de absorção) é o principal determinante do controle da convulsão e aquelas diferenças nas taxas de pico-vale plasmático entre as formulações de valproato não têm conseqüências conhecidas para a prática clínica. A co-administração de produtos contendo valproato com alimentos e a substituição entre as várias formulações de divalproato de sódio e ácido valpróico provavelmente não causam problemas clínicos no manejo de pacientes com epilepsia (Ver Posologia). No entanto, algumas mudanças na administração de doses, na adição ou descontinuidade de medicamentos concomitantes, devem ser habitualmente acompanhadas de uma rigorosa monitorização tanto das condições clínicas como das concentrações de valproato plasmático. Distribuição: Ligação às proteínas: a ligação do valproato às proteínas plasmáticas é dependente da concentração e a fração livre aumenta em aproximadamente 10% com concentração de 40 mcg/ml para 18,5% com concentração de 130 mcg/ml. A ligação protéica do valproato é reduzida em idosos, em pacientes com doenças hepáticas crônicas, em pacientes com insuficiência renal e na presença de outros medicamentos (por exemplo, ácido acetilsalicílico). Por outro lado, o valproato pode deslocar algumas drogas ligadas às proteínas (por exemplo: fenitoína, carbamazepina, varfarina e tolbutamida) (Ver Interações Medicamentosas). Distribuição no SNC: as concentrações de valproato no fluido cérebro-espinhal aproximam-se das concentrações de valproato não ligado às proteínas no plasma (aproximadamente 10% da concentração total). Metabolismo: valproato é metabolizado quase que totalmente pelo fígado. Em pacientes adultos sob o regime de monoterapia, 30-50% de uma dose administrada aparece na urina como um conjugado glicuronídeo. Beta-oxidação mitocondrial é outra via metabólica importante, correspondendo tipicamente a mais de 40% da dose. Usualmente, menos de 15 a 20% da dose é eliminada por outros mecanismos oxidativos. Menos de 3% de uma dose administrada é excretada de forma inalterada pela urina. A relação entre dose e concentração total de valproato não é linear; a concentração não aumenta proporcionalmente com a dose, mas aumenta numa extensão menor, devido às proteínas plasmáticas de ligação que se saturam. A cinética da droga não ligada é linear. Eliminação: a média da depuração plasmática e do volume de distribuição para o valproato total são de 0,56 l/h/1,73 m2 e 11 l/1,73 m2, respectivamente. A média da depuração plasmática e do volume de distribuição para o valproato livre são de 4,6 l/h/1,73 m2 e 92 l/1,73 m2, respectivamente. A meia-vida de eliminação média para a monoterapia com valproato, varia de 9 a 16 horas após a administração oral de 250 a 1000 mg. As estimativas citadas aplicam-se principalmente a pacientes que não estão recebendo medicamentos que afetam os sistemas de metabolização de enzimas hepáticas . Por exemplo, pacientes tomando medicamentos antiepilépticos indutores de enzimas (carbamazepina, fenitoína e fenobarbital) eliminarão o valproato mais rapidamente. Devido a essas alterações na depuração do valproato, a monitorização das concentrações dos antiepilépticos deverá ser mais rigorosa sempre que antiepilépticos concomitantes forem introduzidos ou retirados. Farmacocinética em Populações especiais Neonatos: crianças nos dois primeiros meses de vida têm uma marcada diminuição na capacidade de eliminação de valproato, quando comparadas com crianças mais velhas e adultos. Isto é um resultado da depuração reduzida (talvez devido ao desenvolvimento tardio de glucuronosiltransferase e outros sistemas de enzimas envolvendo a eliminação do valproato), assim como o volume aumentado de distribuição (em parte devido à diminuição das proteínas de ligação plasmática). Por exemplo, em um estudo, a meia-vida em crianças com menos de 10 dias variou entre 10 a 67 horas comparada com uma faixa de 7 a 13 horas em crianças com mais de dois meses. Crianças: pacientes pediátricos (entre 3 meses e 10 anos de idade) têm depurações 50% mais altas em relação aos adultos, expressas em peso (isto é, ml/min/kg). Acima dos 10 anos de idade, as crianças têm parâmetros farmacocinéticos que se aproximam dos adultos. Idosos: pacientes idosos (entre 68 e 89 anos de idade) têm uma capacidade diminuída de eliminação de valproato quando comparada com adultos jovens (entre 22 a 26 anos). A depuração intrínseca é reduzida em 39%; a fração livre de valproato aumenta em 44%; portanto, a dosagem inicial deverá ser reduzida em idosos (Ver Posologia; Advertências e Uso em Idosos, Crianças e Outros grupos de risco). Sexo: não existem diferenças na depuração em relação a área de superfície corporal ajustada entre homens e mulheres (4,8 ± 0,17 e 4,7 ± 0,07 l/h/1,73 m2, respectivamente). Etnias: os efeitos de diferentes raças na cinética de valproato não foram estudados. Doenças hepáticas: doenças hepáticas diminuem a capacidade de eliminação de valproato (Ver Contra-indicações e Advertências). Em um estudo, a depuração de valproato livre foi diminuída em 50% em sete pacientes com cirrose e em 16% em quatro pacientes com hepatite aguda, em comparação com seis indivíduos normais. Nesse estudo, a meia-vida de valproato foi aumentada de 12 a 18 horas. Doenças hepáticas estão também associadas com o decréscimo das concentrações de albumina e com grandes frações não-ligadas de valproato (aumento de 2 a 2,6 vezes). Conseqüentemente, a monitorização das concentrações totais pode ser enganosa, uma vez que as concentrações livres podem estar substancialmente elevadas nos pacientes com doença hepática, enquanto que as concentrações totais podem parecer normais. Doenças renais: uma pequena redução (27%) na depuração de valproato não ligado tem sido relatada em pacientes com insuficiência renal (depuração de creatinina menor que 10 ml/min); no entanto, a hemodiálise tipicamente reduz as concentrações de valproato em torno de 20%. Portanto, ajustes de doses não são necessários em pacientes com insuficiência renal. A ligação protéica nestes pacientes está substancialmente reduzida; assim, a monitorização das concentrações totais pode ser enganosa. Níveis plasmáticos e efeitos clínicos: a relação entre concentração plasmática e resposta clínica não está totalmente esclarecida. Um fator contribuidor é a concentração não linear de valproato ligado a proteína, o que afeta a depuração da substância. Então, a monitorização do valproato sérico total não pode fornecer um índice confiável das espécies bioativas de valproato. Por exemplo, tendo em vista que a concentração de valproato é dependente das proteínas de ligação plasmáticas, a fração livre aumenta de aproximadamente 10% em 40 mcg/ml para 18,5% em 130 mcg/ml. Frações livres maiores do que o esperado podem ocorrer em idosos, pacientes hiperlipidêmicos e em pacientes com doenças hepáticas e renais. Epilepsia: o intervalo terapêutico na epilepsia é comumente considerado entre 50 e 100 mcg/ml de valproato total, embora alguns pacientes possam ser controlados com menores ou maiores concentrações plasmáticas.