Reações adversas acido valpróico

Epilepsia Crises parciais complexas Com base em um ensaio placebo-controlado de terapia adjuvante para o tratamento de crises parciais complexas, o divalproato foi geralmente bem tolerado, sendo que a maioria dos eventos adversos foram considerados leves a moderados. A intolerância foi a principal razão para a descontinuação nos pacientes tratados com divalproato de sódio (6%), em relação aos pacientes tratados com placebo (1%). Como os pacientes foram também tratados com outros medicamentos antiepilépticos, não é possível, na maioria dos casos, determinar se os efeitos adversos são associados ao valproato de sódio somente ou à combinação de medicamentos. Na tabela 01 são apresentadas as reações adversas relatadas por 5% ou mais dos pacientes, com incidência maior que no grupo placebo, tratados com valproato de sódio como terapia adjuvante. Tabela 1 Eventos adversos reportados por >= 5% dos pacientes tratados com divalproato de sódio durante o estudo controlado por placebo em monoterapia para crises parciais complexas Sistema Evento divalproato de sódio (%) (n=77) placebo (%) (n=70) Geral Dor de cabeça 31 21 Astenia 27 7 Febre 6 4 Trato Gastrintestinal Náusea 48 14 Vômito 27 7 Dor abdominal 23 6 Diarréia 13 6 Anorexia 12 0 Dispepsia 8 4 Constipação 5 1 Sistema Nervoso Sonolência 27 11 Tremor 25 6 Tontura 25 13 Diplopia 16 9 Ambliopia / Visão embaraçada 12 9 Ataxia 8 1 Nistagmo 8 1 Labilidade Emocional 6 4 Alteração no Pensamento 6 0 Amnésia 5 1 Sistema Respiratório Síndrome gripal 12 9 Infecção 12 6 Bronquite 5 1 Rinite 5 4 Outros Alopecia 6 1 Perda de Peso 6 0 A tabela 2 lista os eventos adversos que requerem tratamento emergencial reportados por >=5% dos pacientes que ingeriram altas doses de divalproato de sódio, e para aqueles eventos adversos que ocorreram em maior proporção no grupo de baixa dose, em um estudo controlado de divalproato de sódio como monoterapia para crises parciais complexas. Como os pacientes foram também tratados com outros medicamentos antiepilépticos, não é possível, na maioria dos casos, determinar se os efeitos adversos são associados ao valproato de sódio somente ou à combinação de medicamentos. Tabela 2 Eventos adversos reportados durante o estudo por >= 5% dos pacientes tratados com divalproato de sódio administrado como monoterápico em altas doses para crises parciais complexas Sistema Evento Alta dose (%) (n=131) Baixa dose (%) (n=134) Geral Astenia 21 10 Trato Gastrintestinal Náusea 34 26 Diarréia 23 19 Vômito 23 15 Dor abdominal 12 9 Anorexia 11 4 Dispepsia 11 10 Sistema Linfático / Hematológico Trombocitopenia 24 1 Equimose 5 4 Metabolismo / Nutricional Ganho de Peso 9 4 Edema Periférico 8 3 Sistema Nervoso Tremor 57 19 Sonolência 30 18 Tontura 18 13 Insônia 15 9 Nervosismo 11 7 Amnésia 7 4 Nistagmo 7 1 Depressão 5 4 Sistema Respiratório Infecção 20 13 Faringite 8 2 Dispnéia 5 1 Pele e anexos Alopecia 24 13 Órgãos dos Sentidos Ambliopia / Visão embaraçada 8 4 Tinido 7 1 1 cefaléia foi o único evento adverso que ocorreu em >= 5% dos pacientes no grupo tratado com dose elevada e com incidência igual ou maior do que no grupo de dose baixa. Os seguintes eventos adversos foram reportados por > 1% mas menos que 5% dos 358 pacientes tratados com divalproato de sódio nos estudos controlados para crises parciais complexas: Geral: dor nas costas, dor no peito, mal estar. Sistema cardiovascular: taquicardia, hipertensão, palpitação. Sistema digestivo: aumento do apetite, flatulência, hematêmese, eructação, pancreatite, abscesso periodontal. Sistema linfático / hematológico: petéquia. Distúrbios metabólicos e nutricionais: AST e ALT aumentadas. Sistema músculo-esquelético: mialgia, contração muscular, artralgia, cãibra na perna, miastenia. Sistema nervoso: ansiedade, confusão, alteração na fala, alteração na marcha, parestesia, hipertonia, incoordenação, alteração nos sonhos, transtorno de personalidade. Sistema respiratório: sinusite, tosse aumentada, pneumonia, epistaxe. Pele e anexos: rash cutâneo, prurido, pele seca. Órgãos dos sentidos: alteração no paladar, na visão e audição, surdez, otite média. Sistema urogenital: incontinência urinária, vaginite, dismenorréia, amenorréia, poliúria. Outras populações de pacientes Os eventos adversos que foram relatados com todas as formas de dosagem de valproato no tratamento de epilepsia nos estudos clínicos, relatos espontâneos e outras fontes são listados a seguir para o corpo todo. Gastrintestinais: os efeitos colaterais mais freqüentemente relatados no início da terapia são náusea, vômito e indigestão. São efeitos usualmente transitórios e raramente requerem interrupção do tratamento. Diarréia, dor abdominal e constipação foram relatados. Tanto anorexia com perda de peso, quanto aumento do apetite com ganho de peso têm sido informados. A administração de comprimidos revestidos de divalproato de sódio, de liberação entérica, pode resultar na redução dos efeitos adversos gastrintestinais. SNC: foram observados efeitos sedativos em pacientes sob tratamento apenas com valproato de sódio; porém, esses são mais freqüentes em pacientes recebendo terapias combinadas. A sedação geralmente diminui com a redução de outros medicamentos antiepilépticos administrados concomitantemente. Tremores (podem ser dose-relacionados), alucinações, ataxia, cefaléia, nistagmo, diplopia, asterixis, escotomas, disartria, vertigem, confusão, incoordenação motora, hiperestesia e parkinsonismo foram relatados com o uso do valproato. Raros casos de coma ocorreram em pacientes recebendo valproato isolado ou em combinação com fenobarbital. Em raros casos, encefalopatia, com ou sem febre desenvolveu-se logo após a introdução da monoterapia com valproato, sem evidência de disfunção hepática ou níveis plasmáticos inadequados. Embora a recuperação tenha sido descrita após a suspensão do medicamento, houve casos fatais em pacientes com encefalopatia hiperamonêmica, particularmente em pacientes com distúrbios do ciclo da uréia subjacente (Ver Advertências). Vários relatos mencionaram demência e pseudoatrofia reversível em associação com a terapia com valproato. Dermatológicas: perda temporária de cabelos, erupções cutâneas, fotossensibilidade, prurido generalizado, eritema multiforme e síndrome de Stevens- Johnson. Casos raros de necrólise epidérmica tóxica foram relatados incluindo um caso fatal num lactente de seis meses de idade recebendo valproato e vários outros medicamentos concomitantes. Um caso adicional de necrólise epidérmica tóxica resultante em óbito foi relatado num paciente com 35 anos de idade com AIDS, recebendo vários medicamentos concomitantes e com histórico de múltiplas reações cutâneas a medicamentos. Psiquiátricas: observaram-se casos de labilidade emocional, depressão, psicose, agressividade, hostilidade, hiperatividade, deterioração do comportamento. Músculo-esqueléticas: fraqueza. Hematológicas: foi relatada trombocitopenia. O valproato inibe a fase secundária da agregação plaquetária (Ver Advertências). Isso pode ser avaliado por alteração do tempo de sangramento, petéquias, hematomas, epistaxe ou hemorragia abundante. Linfocitose relativa, macrocitose, anemia incluindo macrocítica com ou sem deficiência de folato, pancitopenia, anemia aplásica, hipofibrinogenemia e porfiria aguda intermitente foram notadas, assim como leucopenia, eosinofilia e depressão de medula óssea. Hepáticas: são freqüentes pequenas elevações de transaminases (AST e ALT) e de DHL, que parecem estar relacionadas às doses. Ocasionalmente, os resultados de exames de laboratório incluem também aumentos de bilirrubina sérica e alterações de outras provas de função hepática. Tais resultados podem refletir hepatotoxicidade potencialmente grave (Ver Advertências). Endócrino: menstruação irregular, amenorréia secundária, aumento das mamas, galactorréia e tumefação da glândula parótida, testes da função da tireóide anormal (Ver Advertências). Existem relatos espontâneos de ovário policístico. A relação causa e efeito não foi estabelecida. Pancreáticas: foi relatada pancreatite aguda em pacientes recebendo valproato, incluindo raros casos fatais (Ver Advertências). Metabólicas: hiperamonemia (Ver Advertências), hiponatremia e secreção de hormônio anti-diurético alterada. Existem raros relatos de síndrome de Fanconi ocorrendo principalmente em crianças. Hiperglicinemia (elevada concentração plasmática de glicina) foi associada a fatalidade em um paciente com hiperglicinemia não cetótica preexistente. Diminuição das concentrações de carnitina também foram observadas, embora a relevância clínica desse achado seja desconhecida. Órgãos dos sentidos: perda da audição, irreversível ou reversível, foi relatada; no entanto, a relação causa e efeito não foi determinada. Dor no ouvido também foi relatada. Urogenitais: enurese, infecção do trato urinário. Outras: anafilaxia, edema de extremidades, lupus eritematoso, dor nos ossos, tosse aumentada, pneumonia, otite média, bradicardia, vasculite cutânea, febre e hipotermia. Mania: apesar da segurança e eficácia do valproato de sódio não terem sido avaliadas no tratamento de episódios maníacos associados com distúrbio bipolar, os seguintes eventos adversos não listados anteriormente foram relatados por 1% ou mais dos pacientes em dois estudos clínicos placebo-controlados com divalproato de sódio em comprimidos. Gerais: calafrios, dor na nuca, rigidez do pescoço. Sistema cardiovascular: hipotensão, hipotensão postural, vasodilatação. Sistema digestivo: incontinência fecal, gastroenterite, glossite. Sistema músculo-esquelético: artrose. Sistema nervoso: agitação, reação catatônica, hipocinesia, reflexo aumentado, discinesia tardia, vertigem. Pele e anexos: furunculose, erupções maculopapulares, seborréia. Sentidos especiais: conjuntivite, olho ressecado, dor ocular. Sistema urogenital: disúria. Enxaqueca: apesar da segurança e eficácia do valproato de sódio não terem sido avaliadas na profilaxia de enxaqueca, os seguintes eventos adversos não listados anteriormente foram relatados por 1% ou mais dos pacientes em dois estudos clínicos placebo-controlados com divalproato de sódio em comprimidos. Gerais: edema facial. Sistema digestivo: boca seca, estomatite. Sistema urogenital: cistite, metrorragia e hemorragia vaginal. Efeitos adversos relacionados à dose: a freqüência de efeitos adversos (particularmente a elevação de enzimas hepáticas e trombocitopenia) pode estar relacionada à dose. A probabilidade de trombocitopenia parece aumentar significativamente em concentrações totais de valproato maior ou igual a 110mcg/ml (mulheres) e 135 mcg/ml (homens) (ver ADVERTÊNCIAS). O benefício de um melhor efeito terapêutico com doses mais altas deve ser avaliado contra a possibilidade de uma maior incidência de eventos adversos.