Em virtude das tetraciclinas demonstrarem deprimir a atividade protrombínica do plasma, pacientes que estiverem tomando anticoagulantes poderão necessitar de uma redução na dosagem dos mesmos.
Houve relatos isolados de que o uso concomitante de tetraciclinas e contraceptivos orais, pode reduzir a eficácia destes últimos.
Tendo em vista que as drogas bacteriostáticas podem interferir na ação bactericida da penicilina, é aconselhável evitar-se a administração de doxiciclina juntamente com penicilina.
Pacientes que estejam sob tratamento com doxiciclina não devem ser tratados com antiácidos que contenham alumínio, cálcio, magnésio ou preparações que contenham ferro e sais de bismuto, uma vez que estes prejudicam a absorção das tetraciclinas.
Álcool, barbitúricos, carbamazepina e fenitoína diminuem a meia-vida da doxiciclina.
O uso concomitante de tetraciclinas e metoxiflurano tem causado toxicidade renal fatal.