Características farmacológicas dantrolen

Na preparação de nervo muscular isolado, o dantroleno sódico produziu relaxamento por afetar a resposta contrátil do músculo esquelético no sítio acima da junção mioneural, diretamente sobre o próprio músculo. No músculo esquelético, o dantroleno sódico dissocia o engate excitação-contração, provavelmente por interferir na liberação de Ca++ do retículo sarcoplasmático. Esse efeito parece ser mais pronunciado nas fibras musculares rápidas que nas lentas, mas geralmente afeta ambas. Ocorre um efeito do SNC com tontura, vertigem e fraqueza generalizadas. Embora o dantroleno sódico não pareça afetar diretamente o SNC, a extensão do seu efeito é desconhecida. A absorção do dantroleno sódico após a administração oral em humanos é incompleta e lenta, mas consistente, e são obtidos níveis sangüíneos relacionados com a dose. A duração e a intensidade do relaxamento muscular esquelético são observadas em relação à dose e os níveis sangüíneos. A média da meia-vida biológica de dantroleno sódico nos adultos é 8,7 horas após uma dose de 100 mg. Foram determinadas as vias metabólicas específicas na degradação e eliminação de dantroleno sódico em humanos. Os dados metabólicos são similares em adultos e crianças. Além do composto base dantroleno, que é encontrado em quantidades mensuráveis no sangue e urina, os metabólitos mais encontrados nos fluidos corporais são os análogos 5-hidróxido e acetamida. Outro metabólito com uma estrutura desconhecida parece ser eliminado posteriormente. O dantroleno sódico pode também sofrer hidrólise e subseqüente oxidação formando o ácido nitrofenilfuróico. Visto que o dantroleno é provavelmente metabolizado por enzimas microssomais hepáticas, o aumento do seu metabolismo por outras drogas é possível. Entretanto nem o fenobarbital nem o diazepam parecem afetar seu metabolismo. A experiência clínica no monitoramento de hipertermia maligna, revelou que a administração de dantroleno sódico intravenoso, combinada com as medidas de suportes indicadas, é efetiva na reversão do processo hipermetabólico da hipertermia maligna. A administração profilática de dantroleno oral ou intravenoso para a hipertermia maligna, em suínos susceptíveis, atenuará ou prevenirá o desenvolvimento dos sinais da hipertermia maligna de maneira dependente da dose administrada de dantroleno e da intensidade dos estímulos desencadeantes da hipertermia maligna. Experiência clínica limitada com a administração de dantroleno oral em pacientes susceptíveis à hipertermia maligna, quando combinados com a experiência clínica no uso de dantroleno sódico intravenoso para o tratamento da hipertermia maligna, e dados derivados dos experimentos com o modelo animal citado, sugerem que o dantroleno oral também atenuará ou prevenirá o desenvolvimento dos sinais de hipertermia maligna em humanos, contanto que as práticas correntemente aceitas no monitoramento de tais pacientes sejam seguidas; o dantroleno intravenoso deve também estar disponível para o uso, caso apareçam sinais da hipertermia maligna.
Na síndrome da hipertermia maligna induzida por anestesia, há evidências de pontos para uma anormalidade intrínseca do tecido muscular esquelético. Em humanos afetados, foi observado que agentes desencadeantes, como os anestésicos gerais e agentes bloqueadores neuromusculares despolarizantes, produzem uma variação dentro da célula que resulta em elevação do cálcio mioplasmático. Este cálcio mioplasmático elevado ativa o processo catabólico celular agudo que desencadeia a hipertermia maligna.
Há hipótese que a adição de dantroleno sódico à célula muscular onde se desencadeou a hipertermia maligna, restabelece um nível normal de cálcio ionizado no mioplasma. A inibição da liberação do cálcio do retículo sarcoplasmático por dantroleno restabelece o equilíbrio de cálcio mioplasmático, aumentando a porcentagem de cálcio ligado. Dessa forma, as variações fisiológica, metabólica e bioquímica, associadas com a crise de hipertermia maligna podem ser revertidas ou atenuadas.
Quando o dantroleno sódico intravenoso é administrado como indicado, todas as concentrações do sangue permanecem próximas ao nível do estado de equilíbrio por 3 ou mais horas após a infusão estar completa. A experiência clínica mostrou que os sinais vitais antecipados e/ou mudanças gasosas no sangue, características da hipertermia maligna, podem aparecer durante ou após a anestesia e cirurgia a despeito do uso profilático de dantroleno sódico e o seguimento das práticas atualmente aceitas no monitoramento do paciente. Esses sinais são compatíveis com a hipertermia maligna atenuada e respondem à administração de dantroleno sódico intravenoso. A administração da dose profilática recomendada de dantroleno sódico intravenoso para voluntários saudáveis não foi associada com variações cardiovasculares clinicamente significativas.

Quantidades significativas de dantroleno sódico estão ligadas às proteínas plasmáticas, a maioria albumina, sendo que esta ligação é rapidamente reversível.
A depressão cardiopulmonar não foi observada na síndrome de hipertermia maligna em suínos, após a administração de 7,5 mg/kg de dantroleno sódico intravenoso. Isso é duas vezes a quantidade necessária para maximizar a diminuição da resposta nervosa para uma simples estimulação do nervo supramaximal periférico (95 %). Um efeito depressivo, inconsciente, sobre os músculos lisos gastrointestinais, foram observados em altas doses.