A selegilina potencializa os efeitos adversos da levodopa. A dose de levodopa deve ser reduzida 2 a 3 dias após o início do uso da selegilina.
Interage com meperidina e outros opiáceos, levando a complicações severas. DEPRILAN® (cloridrato de selegilina) em altas doses (20 mg) interage com a tira- mina presente em alguns alimentos, podendo causar crise hipertensiva súbita e severa.
Interações potencialmente graves foram descritas com a selegilina e antidepressivos inibidores seletivos da recaptação da serotonina, antidepressivos tricíclicos, a bupropiona e a venlafaxina. Tais associações devem ser evitadas e um período de "washout" entre o uso dessas medicações deve ser respeitado (correspondente a 5 meias-vidas da medicação interrompida; no caso da selegilina, 14 dias). Um caso de crise hipertensiva com uma medicação simpatomimética (efedrina) foi relatado.