Características farmacológicas diovan amlo

– valsartana
Farmacodinâmica
Grupo farmacoterapêutico: bloqueadores do receptor de angiotensina II simples. Código ATC: C09C A03.
O hormônio ativo do SRAA (sistema renina-angiotensina-aldosterona) é a angiotensina II, formada a partir da angiotensina I pela enzima conversora da angiotensina (ECA). A angiotensina II se liga a receptores específicos localizados na membrana das células de vários tecidos, exercendo diversos efeitos fisiológicos, inclusive em particular no envolvimento direto e indireto na regulação da pressão arterial. Como um potente vasoconstritor, a angiotensina II exerce uma resposta pressora direta. Além disso, promove retenção de sódio e estimulação da secreção de aldosterona.
A valsartana é um potente e específico antagonista dos receptores de angiotensina II (Ang II) ativo por via oral. Ela atua seletivamente no receptor subtipo AT1, responsável pelas conhecidas ações da angiotensina II. Os níveis plasmáticos aumentados de Ang II seguindo-se ao bloqueio do receptor AT1 com a valsartana pode estimular o receptor AT2 não-bloqueado, o que parece contrabalançar o efeito do receptor AT1. A valsartana não apresenta atividade agonista parcial sobre os receptores AT1 e tem afinidade muito maior (cerca de 20.000 vezes) para com receptores AT1 do que para com receptores AT2.
A valsartana não inibe a ECA, também conhecida como cininase II, que converte Ang I em Ang II e degrada a bradicinina. Uma vez que não existe efeito sobre a ECA e nenhuma potencialização da bradicinina ou substância P, é improvável que os antagonistas de angiotensina II estejam associados à tosse. Em estudos clínicos em que a valsartana foi comparada com inibidores da ECA, a incidência de tosse seca foi significativamente menor (p < 0,05) em pacientes tratados com a valsartana do que naqueles tratados com inibidores da ECA (2,6% contra 7,9%, respectivamente). Em um estudo clínico em pacientes com história de tosse seca durante terapêutica com inibidores da ECA, 19,5% dos pacientes que recebiam a valsartana e 19,0% desses que recebiam um diurético tiazídico apresentaram episódios de tosse, comparados a 68,5% daqueles tratados com inibidores da ECA (p < 0,05). A valsartana não se liga ou bloqueia outros receptores hormonais ou canais de íons, importantes na regulação cardiovascular.

Farmacocinética
Absorção
Após a administração oral da valsartana sozinha, o pico de concentração plasmática é atingido em 2 – 4 horas. A biodisponibilidade absoluta média é de 23%. Quando administrado com alimentos, a área sob a curva de concentração plasmática (AUC) da valsartana sofre redução de 48%, embora cerca de 8 horas após a administração, as concentrações plasmáticas da valsartana sejam similares em pacientes que ingeriram o produto em jejum ou com alimentos. Entretanto, a redução da AUC, não se acompanha de redução clinicamente significativa nos efeitos terapêuticos, podendo o medicamento ser administrado com ou sem alimentos.

Distribuição
Após administração intravenosa, o volume de distribuição no steady-state (estado de equilíbrio) é cerca de 17 litros, indicando que a valsartana não é extensivamente distribuída nos tecidos. A valsartana tem alta taxa de ligação a proteínas séricas (94 – 97%), principalmente à albumina sérica.

Biotransformação
A valsartana não é extensivamente biotransformada, na medida em que, apenas cerca de 20% da dose é recuperada como metabólitos. Um metabólito hidroxilado foi identificado em baixas concentrações no plasma (menos que 10% da AUC da valsartana). Este metabólito é farmacologicamente inativo.

Eliminação
A valsartana apresenta um decaimento cinético multiexponencial (t1/2 alfa < 1h e t1/2 beta cerca de 9h). A valsartana é primariamente eliminada nas fezes (cerca de 83% da dose) e na urina (cerca de 13% da dose), principalmente como fármaco inalterado. Após administração intravenosa, o clearance (depuração) plasmático da valsartana é cerca de 2 L/h e o clearance (depuração) renal é 0,62 L/h (cerca de 30% do clearance total). O tempo de meia-vida da valsartana é de 6 horas. A farmacocinética da valsartana é linear no intervalo de dosagem testada. Não ocorrem alterações na cinética da valsartana em administrações repetidas e há pouco acúmulo quando administrado uma vez ao dia. As concentrações plasmáticas observadas foram similares em homens e mulheres.
O tempo médio para o pico de concentração e a meia-vida de eliminação da valsartana em pacientes com insuficiência cardíaca é similar ao observado em pacientes sadios. Os valores AUC e Cmáx da valsartana aumentam linearmente e são praticamente proporcionais com o aumento da dose dentro da faixa clínica (40 a 160 mg duas vezes ao dia). O fator de acumulação médio é aproximadamente 1,7. O clearance (depuração) aparente da valsartana após uma administração oral é aproximadamente 4,5 L/h. A idade não afeta o clearance aparente em pacientes com insuficiência cardíaca.

Populações especiais de pacientes
Pacientes idosos
Maior exposição sistêmica à valsartana foi observada em indivíduos idosos comparados com indivíduos jovens. Entretanto, isso não apresentou nenhum significado clínico.

Pacientes com insuficiência renal
Como esperado para um composto no qual o clearance (depuração) renal de apenas 30% do clearance (depuração) plasmático total, não existe correlação entre a função renal e a exposição sistêmica à valsartana. Portanto, não é necessário ajuste de dose em pacientes com insuficiência renal. Nenhum estudo se realizou em pacientes sob diálise. No entanto, a valsartana possui alta taxa de ligação a proteínas plasmáticas, sendo improvável sua remoção por diálise.

Pacientes com insuficiência hepática
Cerca de 70% da dose absorvida é excretada na bile, principalmente como composto inalterado. A valsartana não sofre biotransformação extensa e, como esperado, a exposição sistêmica à valsartana não se relaciona com o grau de disfunção hepática. Portanto, nenhum ajuste de dose é necessário em pacientes com insuficiência hepática de origem não biliar e sem colestase. Observou-se que a AUC é aproximadamente o dobro em pacientes com cirrose biliar ou obstrução biliar (vide “Advertências e precauções”).

Dados de segurança pré-clínicos
Em uma variedade de estudos de segurança pré-clínicos, conduzidos em diversas espécies de animais, não houve achados que pudessem excluir o uso de doses terapêuticas de valsartana em humanos. Nos estudos de segurança pré-clínicos, altas doses de valsartana (200 a 600 mg/kg peso corporal) causaram, em ratos, uma redução nos parâmetros dos glóbulos vermelhos (eritrócitos, hemoglobina e hematócrito) e evidência de alterações na hemodinâmica renal (ureia plasmática levemente aumentada e hiperplasia tubular renal e basofilia nos machos). Estas doses em ratos (200 e 600 mg/kg/dia) são aproximadamente 6 e 18 vezes a dose máxima recomendada para humanos em uma base mg/m2 (os cálculos pressupõem uma dose oral de 320 mg/dia e um paciente de 60 kg). Em macacos saguis, em doses similares, as alterações foram semelhantes, embora mais graves, particularmente nos rins, onde as alterações evoluíram para nefropatia que incluiu aumento de ureia e creatinina. Hipertrofia das células justaglomerulares renais também foi observada em ambas as espécies. Todas as alterações foram consideradas como sendo causadas pela ação farmacológica da valsartana, que produz hipotensão prolongada, particularmente em macacos saguis. Para doses terapêuticas de valsartana em humanos, a hipertrofia das células justaglomerulares renais não parece ter nenhuma relevância. Em estudos de desenvolvimento embriofetal (seguimento II) em camundongos, ratos e coelhos, foi observada fetotoxicidade em associação com toxicidade materna em ratos com doses de valsartana ≥ 200 mg/kg/dia e em coelhos com doses ≥ 10 mg/kg/dia. Em um estudo de desenvolvimento de toxicidade peri e pós-natal (seguimento III), a prole das ratas que recebeu 600 mg/kg durante o último trimestre e durante a lactação mostrou uma taxa de sobrevivência levemente reduzida e um ligeiro atraso no desenvolvimento (vide “Gravidez e lactação”). Os principais achados de segurança pré-clínicos são atribuídos à ação farmacológica do composto, e não demonstraram ter qualquer relevância clínica. Não houve evidências de mutagenicidade, clastogenicidade, desempenho reprodutivo anormal em ratos ou de carcinogenicidade em camundongos e ratos.

– anlodipino
Farmacodinâmica
O anlodipino inibe a entrada transmembrana de íons de cálcio no músculo liso cardíaco e vascular. O mecanismo da ação anti-hipertensivo do anlodipino é devido ao efeito relaxante direto no músculo liso vascular, causando reduções na resistência vascular periférica e na pressão sanguínea. Dados experimentais sugerem que o anlodipino se liga tanto aos locais de ligação de di-hidropiridinas quanto de não di-hidropiridinas.
Os processos contráteis dos músculos cardíacos e da camada muscular lisa vascular são dependentes dos movimentos dos íons de cálcio extracelular para dentro das células, através de canais iônicos específicos.
Após a administração de doses terapêuticas a pacientes hipertensos, o anlodipino produz vasodilatação resultando em redução da pressão sanguínea na posição supina ou em pé. Estas reduções da pressão sanguínea não são acompanhadas por uma alteração significativa na frequência cardíaca ou nos níveis de catecolaminas plasmáticas em dose crônica.
Concentrações plasmáticas se correlacionam com os efeitos tanto em pacientes jovens como em idosos.
Em pacientes hipertensos com função renal normal, doses terapêuticas de anlodipino resultaram em redução da resistência vascular renal e em aumento da taxa de filtração glomerular e fluxo plasmático renal efetivo sem alterar a fração de filtração ou proteinúria.
Assim como outros bloqueadores de canal de cálcio, medidas hemodinâmicas de função cardíaca em repouso e durante exercício físico (ou marca-passo) em pacientes com função ventricular normal tratados com anlodipino têm geralmente demonstrado pequeno aumento no índice cardíaco sem influência significativa na dP/dt ou na pressão ou volume diastólico final do ventrículo esquerdo. Em estudos hemodinâmicos, o anlodipino não tem sido associado com um efeito negativo inotrópico quando administrado dentro da faixa de dose terapêutica para animais intactos e humanos, mesmo quando coadministrado com betabloqueadores em humanos.
O anlodipino não muda a função nodal sinoatrial ou condução atrioventricular em animais intactos ou humanos. Em estudos clínicos em que o anlodipino foi administrado em combinação com betabloqueadores em pacientes com hipertensão ou angina, nenhum efeito adverso em parâmetros eletrocardiográficos foi observado.
O anlodipino demonstrou efeitos clínicos benéficos em pacientes com angina crônica estável, angina vasoespástica e doença arterial coronária angiograficamente documentada.

Farmacocinética
Absorção
Após administração oral de doses terapêuticas de anlodipino sozinho os picos de concentração plasmática são atingidos em 6 – 12 horas. A biodisponibilidade absoluta foi estimada entre 64 e 80%. A biodisponibilidade do anlodipino não é alterada pela ingestão de alimentos.

Distribuição
O volume de distribuição é de aproximadamente 21 L/kg. Estudos in vitro com anlodipino demonstraram que aproximadamente 97,5 % do fármaco circulante está ligado à proteínas plasmáticas.

Biotransformação / Metabolismo
O anlodipino é extensivamente metabolizado no fígado (aproximadamente 90%) em metabólitos inativos.

Eliminação
A eliminação do anlodipino do plasma é bifásica com uma meia-vida de eliminação terminal de aproximadamente 30 a 50 horas. Níveis plasmáticos no estado de equilíbrio são alcançados após administração contínua por 7 – 8 dias. 10% do anlodipino inalterado e 60% dos metabólitos do anlodipino são excretados na urina.

Linearidade/ não linearidade
O anlodipino exibe uma farmacocinética linear entre a dose terapêutica de 5 mg a 10 mg.

Populações especiais
Idosos
O tempo para alcançar o pico de concentração plasmática de anlodipino é similar para indivíduos jovens e idosos. Em pacientes idosos o clearance (depuração) do anlodipino tende a estar diminuído resultando em aumentos na área sob a curva (AUC) e na meia vida de eliminação plasmática.

Insuficiência renal
A farmacocinética do anlodipino não é significativamente influenciada pela insuficiência renal.

Insuficiência hepática
Pacientes com insuficiência hepática têm o clearance (depuração) de anlodipino diminuído com resultante aumento de AUC em aproximadamente 40 – 60%.

Dados de segurança pré-clínicos
O perfil de segurança do anlodipino foi bem estabelecido clinicamente e pré-clinicamente.
Não foram observados achados relevantes em estudos de carcinogenicidade e mutagenicidade.
Não houve efeito na fertilidade de ratos tratados com anlodipino (machos por 64 dias e fêmeas 14 dias antes do acasalamento) em doses de até 10 mg/kg/dia (8 vezes a dose máxima recomendada para humanos de 10 mg em uma base de mg/m2, baseada no peso do paciente de 50 kg).
Não foram encontradas evidências de teratogenicidade ou toxicidade embriofetal quando ratas e coelhas grávidas foram tratadas oralmente com maleato de anlodipino em doses de até 10 mg/kg/dia durante os respectivos períodos de organogênese. No entanto, o tamanho da ninhada foi significantemente reduzido (para aproximadamente 50%) e o número de morte intrauterina foi aumentado significativamente (aproximadamente 5 vezes). O anlodipino demonstrou prolongar o período de gestação e a duração do parto em ratas nesta dose.