Cloridrato de doxorrubicina é um antibiótico antiblástico antraciclínico isolado de culturas de
Streptomyces peucetius var. caesius. Este produto é solúvel em água para injeções e em solução salina fisiológica.
Propriedades farmacodinâmicas
As propriedades citotóxicas da doxorrubicina sobre as células malignas e os efeitos tóxicos em vários organismos parecem estar relacionados à intercalação dos seus anéis planos entre os pares de bases nucleotídicas. A intercalação ao DNA inibe a replicação nucleotídica e pode desencadear quebra do DNA pela topoisomerase-II, originando distúrbios sérios na estrutura terciária do DNA. A capacidade da doxorrubicina de se ligar à membrana celular pode afetar uma variedade de funções. A doxorrubicina também parece estar envolvida nas reações de oxidação/redução, com a produção de radicais livres altamente reativos e altamente tóxicos.
Células tratadas com doxorrubicina têm manifestado alterações nas características morfológicas associadas à apoptose, o que pode ser um dos mecanismos de ação da doxorrubicina.
Propriedades farmacocinéticas
A doxorrubicina é ativa durante todo o ciclo celular, inclusive a interfase. Tecidos de rápida proliferação, como os tecidos tumorais (mas também a medula óssea, mucosa gastrintestinal e oral e folículos capilares) são os mais sensíveis aos efeitos antiproliferativos da doxorrubicina.
A doxorrubicina não é absorvida pelo trato gastrintestinal. Uma vez que o fármaco é irritante para os tecidos, deve ser administrado por via intravenosa. A passagem da doxorrubicina para a circulação sistêmica por via intravesical é mínima. A doxorrubicina apresenta curta meia-vida inicial (cerca de 5 minutos) e volume de distribuição no estado de equilíbrio de 20 a 30 l/kg, não atravessando a barreira hematoencefálica em quantidades detectáveis. A ligação às proteínas plasmáticas é de cerca de 74 a 76% e não é dependente da concentração plasmática acima de 2 μM.
A doxorrubicina é metabolizada principalmente pelo fígado. O seu principal metabólito é o 13-
OH-doxorrubicinol, que possui u certo grau de atividade antitumoral. Após a administração IV, os níveis plasmáticos de doxorrubicina seguem um declínio multifásico, com uma meia-vida terminal de 20 a 48 horas. A meia-vida terminal do 13-OH-doxorrubicinol é similar à da doxorrubicina. A depuração plasmática varia de 8 a 20 ml/min/kg e se deve principalmente ao metabolismo e à excreção biliar.
Aproximadamente 40% da dose administrada é recuperada na bile ou fezes em 5 dias; 5% a 12% do fármaco e seus metabólitos aparecem na urina durante o mesmo período.
Dados de segurança pré-clínicos
A DL50 da doxorrubicina foi cerca de 21,9; 12,5 e 2,0 mg/kg para camundongos, ratos e cães, respectivamente. Os principais órgãos-alvo após dose única foram o sistema hemolinfopoiético e, especialmente em cães, o trato gastrintestinal. Outros órgãos afetados foram os rins, fígado e órgãos reprodutores masculino e feminino. A doxorrubicina foi cardiotóxica em todas as espécies laboratoriais testadas. Foi genotóxica na maioria dos testes in vitro ou in vivo realizados, tóxica a órgãos reprodutores, embriotóxica em ratos e coelhos e teratogênica em ratos. Observou-se atrofia dos testículos em ratos e cães, além de mielosupressão em todas as espécies animais testadas. Não há informações sobre a administração de doxorrubicina durante os períodos peri e pós-natal. A doxorrubicina, como outras antraciclinas e fármacos citotóxicos, é carcinogênica em ratos.
Características farmacológicas doxorrubicina
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