Características farmacológicas elspar

Mecanismo de Ação
Em um número significativo de pacientes com leucemia aguda, particularmente a leucemia linfocítica, as células malígnas dependem de uma fonte exógena de asparagina para sobreviver. As células normais, no entanto, são capazes de sintetizar asparagina de forma a serem menos afetadas pela rápida depleção produzida pelo tratamento com a enzima asparaginase. Este é um enfoque terapêutico único, com base em um defeito metabólico na síntese da asparagina de algumas células malígnas. ELSPAR®, derivado da Escherichia coIi, é eficaz na indução de remissões em alguns pacientes com leucemia linfocítica aguda.

Teste de Dependência à Asparagina
Um teste de dependência à asparaginase têm sido utilizado durante os estudos de investigação. Nesse teste foi demonstrado que as células Ieucêmicas obtidas de algumas culturas de medula óssea necessitavam de asparagina in vitro, indicando sensibilidade ao tratamento com asparaginase in vivo. Porém, dados atuais indicam que a correlação entre a dependência de asparagina nos referidos testes e a resposta final à terapia é suficientemente baixa para que o teste não seja recomendado como parâmetro para seleção de pacientes para tratamento.

Farmacocinética e Metabolismo
Em um estudo em pacientes com câncer metastático e leucemia, os níveis plasmáticos iniciais de L- asparaginase, em seguida à administração intravenosa, foram correlacionados à dose. A administração diária resultou em aumento cumulativo dos níveis plasmáticos. A meia-vida plasmática variou de 8 a 30 horas, não parecendo haver influência da posologia, seja única ou repetida, nem podendo ser correlacionada com sexo, idade, superfície corpórea, função hepática ou renal, diagnóstico ou extensão da doença. O volume de distribuição aparente foi de aproximadamente 70 a 80% do volume plasmático estimado. Houve um lento movimento da asparaginase extracelular do espaço vascular para o extravascular. Foi detectada L-asparaginase na linfa. Os níveis Iiquóricos foram menores que 1% dos níveis plasmáticos. Apenas traços apareceram na urina. Em um estudo em que pacientes com leucemia e câncer metastático receberam L-asparaginase intramuscular, os níveis plasmáticos máximos de asparaginase foram alcançados 14 a 24 horas após a administração. A meia-vida plasmática foi de 39 a 49 horas. Não foi detectada asparaginase na urina.

Toxicologia Animal:
Um estudo de um mês quanto à toxicidade intravenosa de ELSPAR® em cães, nas doses de 250, 1.000 e 2.000 UI/Kg/dia, revelou redução da proteína total sérica e da albumina com perda de peso na dosagem mais alta e anorexia, vômitos e diarréia em todas as dosagens. Um estudo semelhante em macacos, nas dosagens de 100, 300 e 1.000 Ul/kg/dia, também revelou redução das proteínas séricas totais e da albumina, acompanhada de perda de peso com a dose mais alta. Retenção de bromossulfaleína e alterações gordurosas do fígado foram observadas em macacos com as doses de 300 e de 1.000 UI/kg/dia. O coelho foi sensível de forma não habitual a ELSPAR®, uma vez que uma dose de 1.000UI/kg causou hipocalcemia associada a necrose das células da paratireóide, convulsões e óbito em cerca de um terço (1/3) dos animais. Alguns coelhos que morreram apresentavam pequenos nódulos hemorrágicos no timo e nos nódulos linfáticos e necrose dos centros germinativos dos nódulos linfáticos e do baço. A administração intravenosa de gluconato de cálcio melhorou ou até mesmo evitou os efeitos adversos.
Foram observadas alterações das ilhotas pancreáticas (não caracterizando pancreatite), variando de edema até necrose nos estudos de toxicidade intravenosa aguda em coelhos (doses de 12.500 a 50.000 UI/kg), mas não foram vistas nos coelhos que receberam 1.000 Ul/kg. As alterações anatômicas e a hipocalcemia encontradas nos coelhos não foram observadas em estudos subagudos em cães e macacos.