ABELCET® é uma suspensão estéril, apirogênica, para infusão intravenosa, consistindo de anfotericina B complexada com dois fosfolipídios em uma razão molar droga/lipídio de 1:1. Os dois fosfolipídios, L-α-dimiristoilfosfatidilcolina (DMPC) e L-α-dimiristoilfosfatidilglicerol (DMPG), estão presentes em uma razão molar de 7:3. ABELCET® é uma suspensão amarela e opaca, com um pH entre 5-7.
Nota
A encapsulação lipossomal ou a incorporação em um complexo lipídico pode afetar substancialmente as propriedades funcionais da droga em comparação às da droga não encapsulada ou não complexada a lipídios. Adicionalmente, produtos lipossomais ou lipídio-complexados diferentes, com um ingrediente ativo comum, podem diferir na composição química e forma física do componente lipídico; tais diferenças podem afetar as propriedades funcionais destes produtos. A anfotericina B, um polieno, é um antibiótico antifúngico produzido por uma cepa de Streptomyces nodosus.
É quimicamente designado como:
[1R-(1R*,3S*,5R*,6R*,9R*,11R*,15S*,16R*,17R*,18S*,19E,21E,23E,25E,27E,29E,31E,33R*,35S*,36R*,37S*)]-33-[(3-Amino-3,6-dideoxi-b-D-manopirasonil)oxi]-1,3,5,6,9,11,17,37-octahidroxi-15,16,18-trimetil-13-oxo-14,39-dioxabiciclo[33.3.1]nonatriaconta-19,21,23,25,27,29,31-heptaeno-36-ácido carboxílico.
Ela tem um peso molecular de 924.09 e sua fórmula molecular é C47H73NO17.
Sua fórmula estrutural é:
Propriedades farmacodinâmicas
Mecanismo de ação:
O componente ativo de ABELCET®, anfotericina B, atua por ligação a esteroides da membrana celular de fungos suscetíveis, resultando em uma alteração da permeabilidade da membrana. As membranas celulares dos mamíferos também contêm esteroides, acreditando-se que os danos às células humanas ocorrem por intermédio do mesmo mecanismo de ação.
Atividade in vitro e in vivo
ABELCET® mostrou, in vitro, atividade contra Aspergillus sp. (n=3) e Cândida sp. (n=10), com CIMs geralmente < 1 mg/ml. Dependendo das espécies e cepas de Aspergillus e Cândida testadas, foram reportadas diferenças significativas, in vitro, na suscetibilidade à anfotericina B (CIMs variando de 0,1 a > 10 mg/ml). Entretanto, não foram estabelecidas técnicas padronizadas para testes de suscetibilidade de agentes antifúngicos, e os resultados dos estudos de suscetibilidade necessariamente não se correlacionam com os resultados clínicos.
ABELCET® é ativo, nos modelos animais, contra Aspergillus fumigatus, Candida albicans, C. guillermondi, C. stellatoideae e C. tropicalis, Cryptococcus sp., Coccidioidomyces sp., Histoplasma sp. e Blastomyces sp., nos quais os objetivos foram a eliminação dos microorganismos do(s) órgão(s) alvo(s) e/ou o aumento da sobrevida dos animais infectados.
Propriedades farmacocinéticas
O ensaio usado para dosar a anfotericina B no sangue após a administração de ABELCET® não distingue a anfotericina B complexada com fosfolipídios, de ABELCET® , da anfotericina B não complexada. A farmacocinética da anfotericina B após a administração de ABELCET® é não-linear. O volume de distribuição e o clearance do sangue aumentam com o aumento da dose de ABELCET® acarretando aumentos não proporcionais das concentrações sanguíneas de anfotericina B na faixa de doses de 0.6 – 5.0 mg/Kg/dia. Os parâmetros farmacocinéticos da anfotericina B no sangue total após a administração de ABELCET® e desoxicolato de anfotericina B são:
|
Parâmetros farmacocinéticos da anfotericina B no sangue total em pacientes aos quais se administraram doses múltiplas de ABELCET® ou desoxicolato de anfotericina B |
||
|
Parâmetro farmacocinetico |
ABELCET 5,0 mg/Kg/dia por 5-7 dias Media mais ou menos SD |
anfotericina 0.6 mg/Kg/dia por 42 dias a Media mais ou menos SD |
|
Concentracao maxima (μg/ml) |
1.7 ・} 0.8 (n=10)b |
1.1 ・} 0.2 (n=5) |
|
Concentracao ao final do intervalo entre as doses (μg/ml) |
0.6 ・} 0.3 (n=10)b |
0.4 ・} 0.2 (n=5) |
|
Área sob a curva concentração sanguinea/tempo |
|
|
|
(AUC 0-24h) (μg*h/ml) |
14 ・} 7 (n=14)b,c |
17.1 ・} 5 (n=5) |
|
Clearance (ml/h*Kg) |
436 ・} 188.5 (n= 14)b,c |
38 ・} 15 (n= 5) |
|
Volume de distribuicao aparente (Vdarea) (l/Kg) |
131 ・} 57.7 (n= 8)c |
5 ・} 2.8 (n= 5) |
|
Meia vida de eliminação final (h) |
173.4 ・} 78 (n= 8)c |
91.1 ・} 40.9 (n= 5) |
|
Quantidade excretada na urina nas 24 horas após a última dose (% da dose)d |
0.9 ・} 0.4 (n= 8)c |
9.6 ・} 2.5 (n= 8) |
aDados de pacientes com leishmaniose mucocutânea. Velocidade de infusão de 0.25 mg/Kg/h.
bDados de estudos em pacientes com câncer citologicamente comprovado sendo tratados com quimioterapia ou pacientes neutropênicos com infecção fúngica presumida ou comprovada.
Velocidade de infusão de 2.5 mg/Kg/h.
cDados de pacientes com leishmaniose mucocutânea. Velocidade de infusão de 4 mg/Kg/h.
dPercentagem da dose excretada em 24 horas após a última dose.
O grande volume de distribuição e o alto clearance sanguíneo da anfotericina B após administração de ABELCET® provavelmente refletem captação pelos tecidos. A longa meia-vida de eliminação final provavelmente reflete uma lenta redistribuição para os tecidos. Embora a anfotericina B seja excretada lentamente, existe uma pequena acumulação no sangue após doses repetidas. A AUC da anfotericina B aumentou aproximadamente 34% a partir do dia 1 após a administração de ABELCET®, na dose de 5mg/Kg/dia durante 7 dias. Os efeitos do gênero ou da raça sobre a farmacocinética de ABELCET® não foram estudados.
As concentrações tissulares de anfotericina B foram obtidas da autópsia de um paciente submetido a transplante cardíaco que recebeu três doses de ABELCET® de 5.3 mg/Kg/dia.
|
Concentração nos tecidos humanos |
|
|
Órgão |
anfotericina B Concentração tissular (μg/g) |
|
Baço |
290 |
|
Pulmão |
222 |
|
Fígado |
196 |
|
Concentração nos tecidos humanos |
|
|
Nódulos Linfáticos |
7.6 |
|
Rim |
6.9 |
|
Coração |
5 |
|
Cérebro |
1.6 |
Este padrão de distribuição é consistente com aquele observado em estudos pré-clínicos em cães, nos quais as maiores concentrações de anfotericina B, após administração de ABELCET® foram observadas no fígado, baço e pulmão; entretanto, desconhece-se a relação entre as concentrações tissulares de anfotericina B, quando administrada como ABELCET® , e sua atividade biológica.
Populações Especiais
Insuficiência hepática: o efeito da insuficiência hepática sobre a disponibilidade de ABELCET® não é conhecido, porém observa-se em estudo que mesmo quando há comprometimento hepático por infecção fúngica invasiva, as enzimas hepáticas se mantiveram inalteradas na vigência do tratamento e a concentração de ABELCET® no fígado permaneceu alta.
Insuficiência renal: Estudos demonstram a segurança de ABELCET® em pacientes com insuficiência renal, e mesmo em pacientes com tendência à disfunção renal. A dose ideal não foi estabelecida, mesmo assim, os estudos relatam que não existe dose limite para a nefrotoxicidade, mesmo sendo essa dose maior que 5mg/kg/dia. Conclui-se ainda que os níveis séricos de creatinina devem ser monitorados durante o tratamento.
Pacientes idosos: a farmacocinética e a farmacodinâmica em pacientes idosos (≥ 65 anos de idade) não foram estudadas.
Pacientes pediátricos: Estudos em pacientes pediátricos indicam que a eficácia do tratamento foi mantida tanto nas doses mínimas como nas doses máximas. Além disso, a toxicidade foi diminuída nas doses menores.
ABELCET® foi estudado em neonatos e foi constatado que o medicamento é seguro e eficaz no tratamento nesta faixa etária com candidíase invasiva na dosagem de 2,5mg/kg/dia à 5 mg/kg/dia. Os resultados deste estudo indicaram que não há diferença na disposição de ABELCET® em neonatos e grupos de outras idades.