Características farmacológicas faslodex

1. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS
Propriedades Farmacodinâmicas
O fulvestranto é um agente antineoplásico e é o primeiro de uma nova classe de antiestrogênicos que tem um novo modo de ação, que leva à supressão da proteína dos receptores de estrogênio, sendo descrito como supressor do receptor de estrogênio (supressor de RE). O fulvestranto é um antiestrogênico não-agonista (puro), que bloqueia completamente a ação trófica do estrogênio sem ter qualquer atividade agonista parcial (estrogênio-like). O fulvestranto tem alta afinidade de ligação ao receptor de estrogênio, e a ligação ocorre de maneira competitiva, comparavelmente ao estradiol.
O fulvestranto é um inibidor potente e reversível do crescimento in vitro das células de câncer de mama humano sensível ao estrogênio e tem maior potência e eficácia do que o tamoxifeno.
O fulvestranto inibe o crescimento de xenoenxertos do câncer de mama humano sensível ao estrogênio no camundongo nu, é mais efetivo que o tamoxifeno na prevenção do surgimento de tumores das células de câncer de mama humano do xenoenxerto e suprime o crescimento de tumores de mama por até duas vezes mais do que o tamoxifeno. O fulvestranto inibe o crescimento in vitro de células de câncer de mama resistentes ao tamoxifeno e de tumores de mama resistentes ao tamoxifeno in vivo.
Propriedades Farmacocinéticas
Após administração intravenosa ou intramuscular, fulvestranto é rapidamente depurado a uma taxa aproximadamente igual à do fluxo sanguíneo hepático (10,5 ml de plasma/min/kg). Entretanto, a injeção intramuscular de longa ação de FASLODEX mantém as concentrações plasmáticas de fulvestranto dentro de uma faixa estreita (de 2 a 3 vezes) em um período de pelo menos 28 dias após administrado.
A administração de 250 mg de fulvestranto 1 vez ao mês (28 dias ± 3 dias) resulta em acúmulo limitado, atingindo-se o estado de equilíbrio depois de aproximadamente 3 a 6 doses. No estado de equilíbrio há uma diferença aproximada de 2 vezes entre os valores de Cmáx e Cmín (Cmáx 15,8 ± 2,4 ng/ml, Cmín 7,4 ± 1,7 ng/ml, AUC 328 ± 48 ng x dias/ml).
Os resultados dos estudos de fulvestranto em dose única são preditivos da farmacocinética com múltiplas doses.
Nenhuma diferença no perfil farmacocinético de fulvestranto foi detectada com relação à idade (faixa de 33 a 89 anos).
Absorção
O fulvestranto não é administrado por via oral.
Distribuição
O fulvestranto mostrou distribuição rápida e extensa e o volume aparente de distribuição no estado de equilíbrio foi extenso (de aproximadamente 3 a 5 l/kg), o que sugere que a distribuição do composto é, em sua maior parte, extravascular. O fulvestranto teve alta ligação a proteínas plasmáticas (99%) quando em concentrações maiores do que aquelas para uso clínico.
Frações lipoprotéicas de VLDL, LDL e HDL parecem ser os principais componentes ligantes.
O papel da globulina de ligação do hormônio sexual, se existente, não pôde ser determinado. Nenhum estudo foi conduzido para determinar a ligação protéica competitiva droga a droga, como já relatado com interações deste tipo, envolvendo a ligação de albumina e alfa-1-glicoproteína ácida.
Metabolismo
A biotransformação e a disponibilidade de fulvestranto em humanos foi determinada após administração intramuscular e intravenosa de fulvestranto marcado com 14C. O metabolismo de fulvestranto parece envolver combinações de várias vias análogas de biotransformação dos esteróides endógenos, incluindo oxidação, hidroxilação aromática e conjugação com ácido glicurônico e/ou sulfato nas posições 2-, 3- e 17- dos núcleos esteroidais e oxidação da cadeia sulfóxido. O metabolismo de fulvestranto em humanos apresenta um perfil similar de metabólitos em relação a outras espécies. Os metabólitos identificados são menos ativos ou exibem atividade similar à de fulvestranto em modelos antiestrogênicos. Estudos usando preparações hepáticas humanas e enzimas humanas recombinadas indicam que a CYP3A4 é a única isoenzima P450 envolvida na oxidação de fulvestranto, entretanto, as vias não-P450 parecem ser mais predominantes in vivo.
Excreção
O fulvestranto foi rapidamente depurado pelas vias hepatobiliares, sendo a taxa global determinada pelo modo de administração. A excreção foi por via fecal e a eliminação renal dos metabólitos da droga foi desprezível (menor que 1%).
Populações especiais – insuficiência hepática
A farmacocinética do fulvestranto tem sido avaliada em estudos clínicos de dose única conduzidos em pacientes com insuficiência hepática categoria A e B de Child-Pugh devido a cirrose, usando uma alta dose de uma formulação de curta duração de injeção intramuscular.
Houve uma redução 1,3 e 2 vezes na média da depuração em pacientes com insuficiência hepática categoria A e B de Child-Pugh, respectivamente, comparado com volutários sadios, os quais conduziram para um similar aumento na AUC. Não foram avaliados pacientes com categoria C de Child-Pugh.
Concentrações plasmáticas médias do estado de equilíbrio de modelos intramusculares do fulvestranto em pacientes com insuficiência hepática categoria A e B de Child-Pugh cairam dentro da maior taxa de concentração esperada para pacientes com função hepática normal que receberam formulação intramuscular. Devido ao perfil de segurança conhecido do fulvestranto, o ajuste de dose não é considerado necessário.
Dados de segurança pré-clínica
Toxicidade aguda
A toxicidade aguda de FASLODEX é baixa. Em roedores, a dose letal mediana foi maior que 70 mg/kg após administração intramuscular (mais que 400 vezes a dose clínica), maior que 50 mg/kg após administração intravenosa e maior que 2000 mg/kg após administração oral.
Toxicidade crônica
FASLODEX foi bem tolerado em todas as espécies animais nas quais foi testado. Nos estudos de toxicidade com doses intramusculares múltiplas em ratos e cachorros, a atividade antiestrogênica de FASLODEX foi responsável pela maioria dos efeitos vistos, particularmente no sistema reprodutor feminino, mas também em outros órgãos sensíveis a hormônios em ambos os sexos. Não houve evidência de outra toxicidade sistêmica em ratos com doses de até 10 mg/rato a cada 15 dias por 6 meses ou em cachorros com doses de até 40 mg/kg a cada 28 dias por 12 meses.
Em estudos com cachorros, após administração oral e intravenosa, foram vistos efeitos no sistema cardiovascular (alterações discretas do segmento S-T no ECG com dose oral e parada sinusal em um cachorro com a dose intravenosa), mas esses efeitos ocorreram em animais expostos a doses bem mais altas de FASLODEX que aquelas administradas em pacientes (Cmáx > 40 vezes) e foram, então, consideradas insignificantes para a segurança da dose clínica em humanos.
Mutagenicidade
FASLODEX não mostrou potencial genotóxico.
Toxicologia reprodutiva
FASLODEX mostrou efeitos sobre a reprodução e o desenvolvimento embrionário/fetal consistentes com sua atividade antiestrogênica, em doses similares à dose clínica. Em ratos, FASLODEX causou redução reversível da fertilidade das fêmeas e da sobrevida do embrião (em doses de 0,01 mg/kg/dia e acima), distócia e
incidência aumentada de anormalidades fetais, incluindo curvatura do tarso. As coelhas que receberam FASLODEX em dose ≥ 1 mg/kg/dia não mantiveram a gravidez e, em doses de até 0,25 mg/kg/dia, houve aumento do peso placentário e perda pós-implantação, mas sem efeito no desenvolvimento fetal.
Carcinogenicidade
Um estudo de carcinogenicidade em ratos, por dois anos (administração intramuscular), mostrou aumento da incidência de células tumorais granulosas benignas de ovário em fêmeas que receberam altas doses, 10 mg/rato/15 dias. A indução nestes tumores é consistente com as alterações do mecanismo regulador (feedback) relacionada, farmacologicamente, a níveis gonadotrópicos causados por antiestrogênico nos ciclos dos animais. Entretanto, este achado não é considerado clinicamente relevante para o uso de fulvestranto em mulheres na pós-menopausa com câncer de mama avançado.