Características químicas e farmacológicas
Descrição
O ganciclovir sódico é um fármaco antiviral, ativo contra o citomegalovírus. O nome químico de ganciclovir é 9- (1,3-dihidroxi-2-propoximetil) guanina. O ganciclovir tem sido referido, também, como DHPG.
O ganciclovir sódico é preparado como um pó liofilizado estéril com uma solubilidade em água excedendo 100 mg/mL.
Farmacodinâmica
Ganciclovir é um nucleosídeo sintético análogo da 2’-desoxiguanosina, a qual inibe a replicação do vírus do herpes, tanto in vitro como in vivo. Os vírus sensíveis ao ganciclovir incluem o citomegalovírus humano (CMVH), os vírus do herpes simples 1 e 2 (HSV-1, HSV-2), o vírus do herpes humano tipo 6, 7 e 8 (HHV-6, HHV-7, HHV-8), o vírus de Epstein-Barr (EBV), o vírus da varicela zoster (VZV) e o vírus da hepatite B. Os estudos clínicos têm se limitado à avaliação da eficácia na infecção por citomegalovírus.
Nas células infectadas pelo CMV, ganciclovir é inicialmente fosforilado a ganciclovir monofosfato pela quinase proteica viral UL97. Depois de ocorrer a fosforilação, diversas quinases celulares produzem ganciclovir trifosfato, o qual é lentamente metabolizado no interior da célula. Isso ocorre nas células infectadas pelo HSV e pelo CMVH, com meia-vida de 18 horas e entre 6-24 horas, respectivamente, após a remoção de ganciclovir extracelular. Como a fosforilação é amplamente dependente da quinase viral, a fosforilação de ganciclovir ocorre preferencialmente em células infectadas pelo vírus. A atividade virustática de ganciclovir é devido à inibição da síntese do DNA viral por 2 mecanismos: (1) inibição competitiva da incorporação da desoxiguanosina trifosfato (DGTP) ao DNA pela DNA polimerase e (2) a incorporação do trifosfato de ganciclovir ao DNA viral causa um subsequente término ou grande limitação do alongamento do DNA viral. O antiviral com concentração inibitória 50% (IC50), característica contra o CMV in vitro, tem o tamanho de 0,14 mcM (0,04 mcg/mL) a 14 mcM (3,5 mcg/mL).
Resistência viral
A definição corrente de resistência do CMV ao ganciclovir, baseada em estudos in vitro, é uma concentração inibitória 50% (IC50) > 1,5 mcg/mL (6,0 mcM). A resistência do CMV ao ganciclovir é rara (aproximadamente 1%), mas tem sido observada em pacientes com AIDS e com retinite por CMV que nunca receberam terapia com ganciclovir. Durante os primeiros 6 meses de tratamento de retinite por CMV com ganciclovir sódico intravenoso (I.V.) ou oral, a resistência viral é detectada em 3% a 8% dos pacientes. Muitos pacientes em tratamento com piora da retinite não mostraram resistência. A resistência viral tem sido também observada em pacientes em tratamento prolongado para retinite por CMV com ganciclovir sódico IV.
A possibilidade de resistência viral deve ser considerada em pacientes com resposta clínica repetidamente pobre ou com excreção viral persistente durante o tratamento. O principal mecanismo de resistência ao ganciclovir sódico é a diminuição da capacidade de formar moléculas ativas de trifosfato; resistência viral tem sido descrita devido à mutação no gene UL97 do CMV que controla a fosforilação de ganciclovir. Mutações na polimerase do DNA viral têm sido relatadas como responsáveis pela resistência viral ao ganciclovir, e os vírus com essa mutação podem ser resistentes a outros medicamentos anti-CMV.
Farmacocinética
Absorção
A exposição sistêmica (ASC0-24) relatada após uma hora de infusão intravenosa de 5 mg/kg de ganciclovir em pacientes HIV+/CMV+ ou em pacientes adultos com AIDS variou de 21,4 ± 3,1 (n = 16) a 26,0 ± 6,06 (n = 16) mcg.h/mL. Nesse grupo de pacientes, o pico de concentração plasmática (Cmáx) variou de 7,59 ± 3,21 (n = 10), 8,27 ± 1,02 (n = 16) a 9,03 ± 1,42 (n = 16) mcg/mL.
Distribuição
Para ganciclovir IV, o volume de distribuição está correlacionado com o peso corpóreo e com os valores do volume de distribuição em estado de equilíbrio variando de 0,536 ± 0,078 (n = 15) a 0,870 ± 0,116 (n = 16) L/kg. Concentrações no líquido cefalorraquidiano obtidas 0,25 – 5,67 horas após a dose em dois pacientes que receberam 2,5 mg/kg de ganciclovir IV a cada 8 ou 12 horas variaram de 0,50 a 0,68 mcg/mL, representando 24 – 67% da concentração plasmática. A percentagem de ganciclovir ligado às proteínas plasmáticas foi 1 – 2% acima da concentração de 0,5 e 51 mcg/mL.
Metabolismo e eliminação
Quando administrado intravenosamente, ganciclovir exibe uma farmacocinética linear dentro da faixa de 1,6 – 5,0 mg/kg. A excreção renal do fármaco inalterado, por filtração glomerular e secreção tubular, é a principal via de eliminação de ganciclovir sódico. Em pacientes com função renal normal, 89,6 ± 5% (n = 4) de ganciclovir sódico administrado IV foi recuperado não metabolizado na urina. Em indivíduos com função renal normal, o clearance sistêmico variou de 2,64 ± 0,38 mL/min/kg (n = 15) a 4,52 ± 2,79 mL/min/kg (n = 6) e o clearance renal variou de 2,57 ± 0,69 mL/min/kg (n = 15) a 3,48 ± 0,68 mL/min/kg (n = 20), representando 90 – 101% de ganciclovir administrado. A meia-vida em indivíduos sem alteração renal variou de 2,73 ± 1,29 horas (n = 6) a 3,98 ± 1,78 horas (n = 8).
Farmacocinética em situações clínicas especiais Pacientes com disfunção renal
A farmacocinética de ganciclovir sódico IV foi avaliada em dez pacientes imunodeprimidos com disfunção renal que receberam doses de 1,25 – 5 mg/kg.
Pacientes em hemodiálise
A hemodiálise reduz a concentração plasmática de ganciclovir sódico em cerca de 50% após a administração IV e oral (vide item 10. SUPERDOSE). Durante a hemodiálise intermitente, o clearance estimado de ganciclovir variou de 42 a 92 mL/min, resultando em uma meia-vida de 3,3 a 4,5 horas. O clearance estimado do ganciclovir para a diálise contínua foi menor (4,0 a 29,6 mL/min), mas resultou em uma eliminação maior de ganciclovir no intervalo entre as doses. Para a hemodiálise intermitente, a fração de eliminação de ganciclovir em uma sessão de diálise variou de 50% a 63%.
Crianças
A farmacocinética de ganciclovir foi estudada em 27 neonatos com idade entre 2 – 49 dias, com dose IV de 4 mg/kg (n= 14) e 6 mg/kg (n = 13). A Cmáx média foi de 5,5 ± 6 mcg/mL e 7,0 ± 1,6 mcg/mL para as doses mais baixas e mais altas, respectivamente. Os valores médios para o Vss (0,7 L/kg) e o clearance sistêmico (3,15 ± 0,47
mL/min/kg com 4 mg/kg e 3,55 ± 0,35 mL/min/kg com 6 mg/kg) foram comparáveis àqueles observados em adultos com função renal normal.
A farmacocinética de ganciclovir foi também avaliada em dez crianças com função renal normal, idade de nove meses a 12 anos. As características farmacocinéticas do ganciclovir foram as mesmas após dose única ou múltipla (a cada 12 horas) de administração IV (5 mg/kg). A exposição medida pela ASC∞ média nos dias 1 e 14 foi de 19,4 ± 7,1 e 24,1 ± 14,6 mcg.h/mL, respectivamente, e os valores correspondentes de Cmáx foram 7,59 ± 3,21 mcg/mL (dia 1) e 8,31 ± 4,9 mcg/mL (dia 14). Os respectivos valores médios para o clearance renal (0 – 12 h) foram 3,49 ± 2,40 mL/min/kg no dia 1 e 3,49 ± 1,19 mL/min/kg no dia 14. Os valores médios correspondentes para meia-vida foram 2,49 ± 0,57 h (dia 1) e 2,22 ± 0,76 h (dia 14).
Idosos
Não existem dados disponíveis para adultos com idade acima de 65 anos.
Características farmacológicas ganciclovir
GANCICLOVIR com posologia, indicações, efeitos colaterais, interações e outras informações. Todas as informações contidas na bula de GANCICLOVIR têm a intenção de informar e educar, não pretendendo, de forma alguma, substituir as orientações de um profissional médico ou servir como recomendação para qualquer tipo de tratamento. Decisões relacionadas a tratamento de pacientes com GANCICLOVIR devem ser tomadas por profissionais autorizados, considerando as características de cada paciente.