Características farmacológicas klaricid suspensão

Microbiologia
A claritromicina exerce sua ação antibacteriana através de sua ligação às subunidades ribossômicas 50S dos agentes patogênicos sensíveis, suprimindo-lhes a síntese proteica. A claritromicina apresenta excelente atividade in vitro tanto contra cepas padronizadas de bactérias quanto contra bactérias isoladas na clínica. A claritromicina é altamente potente contra uma grande variedade de organismos gram-positivos e gram-negativos aeróbios e anaeróbios. As concentrações inibitórias mínimas (CIMs) da claritromicina geralmente são uma diluição log2 mais potente do que as CIMs da eritromicina. Os dados in vitro também indicam que a claritromicina apresenta uma excelente atividade contra Legionella pneumophilia, Mycoplasma pneumoniae e Helicobacter (Campylobacter) pylori. A claritromicina possui atividade bactericida contra Helicobacter pylori; essa atividade é maior em pH neutro do que em pH ácido. Dados in vitro e in vivo mostram que este antibiótico apresenta atividade contra espécies de microbactérias clinicamente significativa. Os dados in vitro indicam que espécies de Enterobacteriaceae e de pseudomonas e outros bacilos gram- negativos não fermentadores de lactose não são sensíveis a claritromicina.
A claritromicina tem se mostrado ativa contra a maioria das cepas dos seguintes microorganismos, tanto in vitro quanto em infecções clínicas: Microorganismos gram-positivos aeróbios: Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Listeria monocytogenes. Microorganismos gram-negativos aeróbios: Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Legionella pneumophila.
Outros microorganismos: Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae (TWAR).
Microbactérias: Mycobacterium leprae, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium avium complex (MAC) consistindo de: Mycobacterium avium e Mycobacterium intracellulare. A produção de betalactamase não deve apresentar efeitos sobre a atividade da claritromicina. NOTA: a maioria das cepas de estafilococos resistentes a meticilina e a oxacilina são resistentes a claritromicina. Helicobacter: Helicobacter pylori: em culturas realizadas antes do tratamento, o H. pylori foi isolado e as CIMs da claritromicina foram determinadas em 104 pacientes. Destes, quatro pacientes apresentavam cepas resistentes, dois apresentavam cepas com sensibilidade intermediária e 98 apresentavam cepas sensíveis.
Os seguintes dados in vitro estão disponíveis, mas seu significado clínico é desconhecido. A claritromicina apresenta atividade in vitro contra a maioria das cepas dos seguintes microorganismos; entretanto, a segurança e eficácia da claritromicina no tratamento de infecções clínicas devido a esses microorganismos ainda não foram estabelecidas em estudos clínicos adequados e bem controlados.
Microorganismos aeróbios gram-positivos: Streptococcus agalactiae, Streptococci (Grupo C, F e G), Streptococcus viridans. Microorganismos aeróbios gram-negativos: Bordetella pertussis, Pasteurella multocida. Microorganismos anaeróbios gram-positivos: Propionibacterium acnes, Clostridium perfringens, Peptococcus niger.
Microorganismos anaeróbios gram-negativos: Bacteroides melaninogenicus. Espiroquetas: Borrelia burgdorferi, Treponema pallidum. Campilobacter: Campylobacter jejuni.
O principal metabólito da claritromicina em humanos e outros primatas é o metabólito microbiologicamente ativo 14-OH-claritromicina. Este metabólito é tão ativo quanto, ou 1 a 2 vezes menos ativo do que a substância-mãe para a maioria dos microorganismos, exceto contra o H. influenzae contra o qual é duas vezes mais ativo. A substância-mãe e o metabólito 14-OH exercem tanto atividade aditiva quanto efeito sinérgico sobre o H. influenzae in vitro e in vivo, dependendo da cepa bacteriana. A claritromicina se mostrou duas a dez vezes mais ativa do que a eritromicina em vários modelos experimentais em animais. Foi demonstrado, por exemplo, que ela é mais ativa do que eritromicina em infecções sistêmicas, em abscessos cutâneos e infecções do trato respiratório em camundongos, causadas por S. pneumoniae, S. aureus, S. pyogenes e H. influenzae. Em cobaias com infecção por Legionella, este efeito foi mais pronunciado; uma dose intraperitoneal de 1,6 mg/kg/dia de claritromicina foi mais efetiva do que 50 mg/kg/dia de eritromicina.

Testes de sensibilidade
Os métodos quantitativos que requerem medida dos diâmetros das zonas fornecem estimativas mais precisas da sensibilidade antibiótica. Um procedimento recomendado utiliza discos impregnados com 15 mcg de claritromicina para testar a sensibilidade; as interpretações correlacionam o diâmetro das zonas do disco de teste com os valores das CIMs para a claritromicina. As CIMs são determinadas pelo método de diluição em caldo ou ágar. Com este procedimento, um relatório do laboratório de “sensível” indica que o organismo infectante provavelmente responderá ao tratamento. Um relatório de “resistente” indica que o organismo infectante provavelmente não responderá ao tratamento. Um relatório de “sensibilidade intermediária” sugere que o efeito terapêutico da substância pode ser duvidoso ou que o organismo poderia ser sensível se fossem utilizadas doses maiores (este último também é referido como “moderadamente sensível”).

Farmacocinética
Estudos iniciais de farmacocinética foram obtidos com a claritromicina na forma farmacêutica de comprimidos. Esses dados indicaram que a absorção é rápida pelo trato gastrintestinal e a biodisponibilidade absoluta de um comprimido de 50mg de claritromicina é de 50%. Tanto o início da absorção quanto a formação do metabólito 14-OH-claritromicina foram levemente retardados na presença de alimento, mas a biodisponibilidade não foi afetada na administração do medicamento no estado de desjejum. Estudos in vitro mostraram que a média de ligação proteica da claritromicina no plasma humano foi de 70% a concentrações de 0,45 a 4,5mcg/mL. A biodisponibilidade e farmacocinética de KLARICID® (claritromicina) grânulos para suspensão pediátrica foram investigadas em adultos e pacientes pediátricos. Um estudo de dose única em adultos mostrou que a biodisponibilidade da formulação pediátrica é equivalente ou levemente maior que a biodisponibilidade do comprimido (dosagem de 250mg). Assim como no comprimido, a administração da suspensão pediátrica com alimentos leva a um discreto retardo no início da absorção, mas não afeta a biodisponibilidade total da claritromicina. A Cmáx, ASC (área sob a curva) e o T1/2 da claritromicina suspensão foram de 0,95mcg/mL, 6,5mcg hr/mL e 3,7 horas, respectivamente, enquanto que, para a forma farmacêutica de comprimidos 250mg foram 1,10mcg/mL, 6,3mcg hr/mL e 3,3 horas, respectivamente. Em um estudo de dose múltipla em adultos, no qual foram administrados 250mg de KLARICID® (claritromicina) grânulos para suspensão pediátrica a cada 12 horas, o steady-state foi alcançado após a quinta dose. Os parâmetros farmacocinéticos após a quinta dose eram: Cmax 1,98 mcg/mL, ASC 11,5mcg hr/mL, Tmax 2,8 horas e T1/2 3,2 horas para a claritromicina e 0,67, 5,33, 2,9 e 4,9, respectivamente, para o metabólito 14-OH- claritromicina. Em indivíduos saudáveis, o pico de concentração sérica foi atingido 2 horas após a ingestão da dose oral. Com a dose BID, sendo administrado um comprimido de 250mg a cada 12 horas, o pico de concentração sérica de claritromicina no steady-state foi alcançado em 2 a 3 dias e foi de, aproximadamente, 1mcg/mL. O pico de concentração sérica correspondente à dose de 500mg administrada a cada 12 horas, foi de 2 a 3mcg/mL.
A meia-vida de eliminação da claritromicina foi em torno de 3 a 4 horas para o comprimido de 250mg administrado a cada 12 horas e aumentou para 5 a 7 horas quando foram administrados 500mg a cada 12 horas. O metabólito principal, 14-OH-claritromicina, alcança um pico de concentração no steady-state de aproximadamente 0,6mcg/mL e a meia-vida de eliminação é de 5 a 6 horas depois da administração de 250mg a cada 12 horas. Com a dose de 500mg a cada 12 horas, o pico de concentração no steady-state do 14-OH- claritromicina é discretamente mais alto (até 1mcg/mL), e a meia-vida de eliminação é em torno de 7 horas. Com esta dose, o steady-state é alcançado em 2 ou 3 dias. Aproximadamente 20% da dose de 250mg de claritromicina administrada a cada 12 horas é excretado na urina de forma inalterada. Para a dose de 500mg administrada a cada 12 horas, a excreção na urina na forma inalterada é de aproximadamente 30%. No entanto, o clearance renal da claritromicina é relativamente independente da dose e se aproxima do índice regular de filtração glomerular. O principal metabólito encontrado na urina é a 14-OH-claritromicina, o qual responde por 10 a 15% adicionais, tanto para doses de 250mg ou 500mg, administradas a cada 12 horas. A claritromicina e seu metabólito 14-OH são facilmente distribuídos nos tecidos e fluidos corporais. A concentração nos tecidos é normalmente maior que a concentração sérica. Em pacientes pediátricos, a claritromicina demonstrou boa biodisponibilidade com um perfil farmacocinético coerente com resultados prévios de adultos usando a mesma formulação de suspensão. Os resultados indicaram uma absorção rápida e extensa em pacientes pediátricos e, com exceção de um leve retardo no início da absorção, a alimentação parece não afetar significantemente a biodisponibilidade e perfil farmacocinético da claritromicina. Os parâmetros farmacocinéticos obtidos após a nona dose no quinto dia de tratamento foram os seguintes para a claritromicina: Cmax 4,60mcg/mL, ASC 15,7mcg/hr/mL e Tmax 2,8 horas. Os valores correspondentes para o metabólito 14-OH-claritromicina foram: 1,64mcg/mL, 6,69mcg/hr/mL e 2,7 horas, respectivamente. A meia-vida de eliminação foi de aproximadamente 2,2 horas e 4,3 horas para a substância-mãe e seu metabólito, respectivamente. Em outro estudo, informações foram obtidas a partir da administração de claritromicina no ouvido médio em pacientes com otite. Aproximadamente 2,5 horas depois de receber a quinta dose (a dose era de 7,5mg/kg BID), a concentração de claritromicina era de 2,53mcg/g de fluido no ouvido médio e a concentração do metabólito 14-OH-claritromicina era de 1,27mcg/g. A concentração da substância-mãe e seu metabólito foram quase o dobro da concentração sérica correspondente.

Insuficiência hepática
A concentração de claritromicina no steady-state, em indivíduos com insuficiência hepática, não difere da concentração em indivíduos sadios. No entanto, a concentração do metabólito 14-OH-claritromicina foi menor em indivíduos com insuficiência hepática. O decréscimo na formação desse metabólito compensou o aumento no clearance renal da claritromicina em indivíduos com insuficiência hepática, quando comparados a indivíduos sadios.

Insuficiência renal
A farmacocinética da claritromicina foi alterada em indivíduos com insuficiência renal que receberam múltiplas doses de 500mg. Os níveis plasmáticos, a meia-vida, Cmáx, Cmín e a AUC da claritromicina e de seu metabólito foram maiores nos pacientes com insuficiência renal. Essas alterações são correlacionadas ao grau de insuficiência renal; quanto mais grave a insuficiência, mais significativa é a diferença.

Pacientes idosos
Em um estudo comparativo entre indivíduos jovens sadios e idosos sadios recebendo 500mg de claritromicina em doses orais múltiplas, os níveis plasmáticos foram maiores e a eliminação foi mais lenta no grupo dos idosos. No entanto, não houve diferença entre os dois grupos quando o clearance renal da claritromicina foi relacionado com o clearance da creatinina. Concluiu-se que qualquer efeito com relação à claritromicina não está ligado à idade do paciente, e sim à função renal.

Pacientes com infecções por microbactérias
As concentrações de equilíbrio da claritromicina e seu metabólito, observadas após administração das doses usuais em pacientes infectados pelo HIV (comprimidos para os adultos e suspensão pediátrica para as crianças), foram semelhantes àquelas observadas em indivíduos normais. Entretanto, com as doses elevadas que podem ser requeridas para o tratamento de infecções por microbactérias, as concentrações da claritromicina podem ser muito maiores do que aquelas observadas com as doses usuais. Os dados de farmacocinética de maior concentração plasmática e meia-vida de eliminação mais longa observados nestas circunstâncias são consistentes com a conhecida não linearidade da farmacocinética da claritromicina.

Toxicologia
Toxicidade aguda, subcrônica e crônica: estudos foram realizados em camundongos, ratos, cães e/ou macacos, com a administração oral de claritromicina, desde uma única dose oral até a administração oral diária por 6 meses consecutivos. Nenhum sinal de toxicidade foi observado com o emprego de doses muito superiores àquelas proporcionalmente terapêuticas em humanos. Os sinais clínicos com emprego de doses tóxicas incluem vômitos, fraqueza, diminuição no consumo de alimentos e ganho de peso, salivação, desidratação e hiperatividade. Fezes amareladas foram eliminadas em algumas ocasiões por alguns macacos que receberam doses de 400 mg/kg/dia durante 28 dias.
Nesses estudos com doses tóxicas em animais, o fígado foi o órgão-alvo principal. O desenvolvimento de hepatotoxicidade em todas as espécies foi detectado pela elevação das concentrações séricas de fosfatase alcalina, aspartato e alanina aminotransferases, gamaglutamiltransferase e/ou desidrogenase lática. A descontinuação do uso do medicamento geralmente resulta no retorno desses parâmetros específicos aos valores normais. O estômago, o timo e outros tecidos linfoides e os rins foram menos afetados em diversos estudos com doses tóxicas. Edema conjuntival e lacrimejamento, após posologias próximas às terapêuticas, ocorreram em cães. Utilizando-se uma posologia de 400 mg/kg/dia, alguns cães e macacos desenvolveram opacidade e/ou edema corneal.

Experiência clínica em pacientes com infecções não causadas por microbactérias:
Em estudos clínicos, a claritromicina, na dose de 7,5 mg/kg duas vezes ao dia, se mostrou segura e eficaz no tratamento de pacientes pediátricos com infecções que requeriam tratamento antibiótico oral. A claritromicina foi avaliada em mais de 1200 crianças, de idade entre seis meses e 12 anos, com otite média, faringite, infecções cutâneas e infecções do trato respiratório inferior. Nesses estudos, a claritromicina apresentou eficácia clínica e bacteriológica comparável àquela dos agentes de referência, incluindo a penicilina-V, amoxicilina, amoxicilina-clavulanato, etilssuccinato de eritromicina, cefaclor e cefadroxila.

Experiência clínica em pacientes com infecções causadas por microbactérias: um estudo preliminar em pacientes pediátricos (alguns dos quais HIV positivos) com infecções causadas por microbactérias demonstrou que a claritromicina foi segura e eficaz quando administrada isoladamente ou em combinação com a zidovudina ou dideoxinosina. A claritromicina suspensão pediátrica foi administrada nas doses de 7,5 mg/kg, 15 mg/kg ou 30 mg/kg, divididas em duas administrações. Foram observados alguns efeitos sobre os parâmetros de farmacocinética quando a claritromicina foi administrada concomitantemente com compostos antiretrovirais, mas as alterações foram mínimas e provavelmente sem significado clínico. As doses de claritromicina de até 30 mg/kg foram bem toleradas. A claritromicina foi eficaz no tratamento de infecções disseminadas causadas por bactérias do complexo M. avium em pacientes pediátricos com AIDS, sendo que em alguns pacientes foi demonstrada eficácia após mais de um ano de tratamento.

Mutagenicidade: foram realizados estudos para avaliar o potencial mutagênico da claritromicina, através de sistemas de testes com microssomas hepáticos de ratos ativados e não ativados (Ames Test). Resultados desses estudos não evidenciaram potencial mutagênico para concentrações iguais ou menores a 25 mcg de claritromicina por placas de Petri. Numa concentração de 50 mcg, a droga foi tóxica para todas as cepas testadas.