Propriedades Farmacodinâmicas
O cloridrato de doxorrubicina de rápida dissolução é um antibiótico antiblástico, citotóxico, da classe das antraciclinas, isolado de culturas de Streptomyces peucetius var. caesius.
Este produto é solúvel em água para injetáveis e em solução salina fisiológica.
Os efeitos citotóxicos da doxorrubicina sobre as células malignas e seus efeitos tóxicos em vários órgãos parecem estar relacionados à intercalação nas bases nucleotídicas e à atividade da doxorrubicina de se ligar à membrana celular lipídica. A intercalação inibe a replicação nucleotídica e a ação da DNA e RNA-polimerases. A interação da doxorrubicina com a topoisomerase II para formar complexos de DNA passíveis de clivagem parece ser um importante mecanismo da atividade citocida do fármaco.
A capacidade da doxorrubicina de se ligar à membrana celular pode afetar uma variedade de funções celulares. A reação de redução enzimática da doxorrubicina por uma série de oxidases, redutases e desidrogenases dá origem a espécies altamente reativas do radical livre hidroxila. A formação de radicais livres implica na cardiotoxicidade da doxorrubicina, devido à redução do Cu(II) e do Fe(III) em nível celular. As células tratadas com doxorrubicina manifestaram alterações nas características morfológicas associadas à apoptose ou morte celular programada. A apoptose induzida por doxorrubicina pode ser um componente integral do mecanismo de ação celular relacionado ao efeito terapêutico, à toxicidade ou a ambos.
Estudos em animais mostraram atividade em um espectro de tumores experimentais, imunossupressão, propriedades carcinogênicas em roedores, indução de uma variedade de efeitos tóxicos; incluindo toxicidade cardíaca progressiva e retardada, mielossupressão em todas as espécies e atrofia para testes em ratos e cachorros.
Propriedades Farmacocinéticas
Distribuição
A meia-vida de distribuição inicial de aproximadamente 5 minutos sugere uma rápida absorção tecidual de doxorrubicina, enquanto que a eliminação tecidual lenta se reflete em uma meia-vida terminal de 20 a 48 horas. O estado de equilíbrio do volume de distribuição atinge de 809 a 1214 L/m2 e indica a grande recaptação do fármaco nos tecidos. A ligação da doxorrubicina e seu principal metabólito, doxorrubicinol, às proteínas plasmáticas é de cerca de 74 a 76% e é independente da concentração plasmática de doxorrubicina ser até 1,1 µg/mL.
A doxorrubicina foi excretada no leite de uma paciente em período de lactação, com pico de concentração no leite 24 horas após o tratamento, sendo aproximadamente 4,4 vezes maior que a concentração plasmática correspondente. A doxorrubicina foi detectável no leite até 72 horas após a terapia com 70 mg/m2 de doxorrubicina administrada por infusão intravenosa de 15 minutos e 100 mg/m2 de cisplatina por infusão intravenosa de 26 horas. O pico de concentração de doxorrubicinol no leite após 24 horas do tratamento foi de 0,11 µg/mL e a AUC até 24 horas foi de 9,0 µg.h/mL, enquanto que a AUC para doxorrubicina foi de 5,4 µg.h/mL.
A doxorrubicina não atravessa a barreira hematoencefálica.
Metabolismo
A redução enzimática da posição 7 e a clivagem do açúcar daunosamina resulta em agliconas que são acompanhadas da formação de radical livre; a produção local desses, pode contribuir para a atividade cardiotóxica da doxorrubicina. A disposição do doxorrubicinol (DOX-OL) em pacientes é limitada pela taxa de formação. A meia-vida terminal do DOX-OL é similar a da doxorrubicina. A exposição relativa de DOX-OL, por exemplo, a razão entre a AUC do DOX-OL e a AUC da doxorrubicina, comparado ao intervalo de doxorrubicina entre 0,4 e 0,6.
Excreção
O clearance plasmático está no intervalo de 324 a 809 mL/min/m2 com predomínio do metabolismo e excreção biliar. Aproximadamente 40% da dose aparecem na bile em 5 dias, enquanto que somente 5 a 12% do fármaco e seus metabólitos aparecem na urina durante o mesmo período de tempo. Após 7 dias, < 3% da dose foi recuperada na urina como DOX-OL.
O clearance sistêmico de doxorrubicina é significativamente reduzido em mulheres obesas com mais de 130% do peso corpóreo ideal. Ocorreu redução significativa no clearance sem qualquer alteração no volume de distribuição em pacientes obesos, quando comparado a pacientes normais com menos de 115% do peso corpóreo ideal (vide item 8. Posologia e Modo de Usar).
Farmacocinética em Populações Especiais
Pediátrico
Após a administração da dose de 10 a 75 mg/m2 de doxorrubicina em 60 crianças e adolescentes variando de 2 meses a 20 anos de idade, o clearance de doxorrubicina alcançou uma média de 1443 ± 114 mL/min/m2. Análises adicionais demonstraram que o clearance em 52 crianças maiores que 2 anos de idade (1540 mL/min/m2) foi maior quando comparado ao de adultos. Entretanto, o clearance em crianças menores que 2 anos de idade (813 mL/min/m2) foi menor quando comparado ao de crianças mais velhas e aproximou-se dos valores de clearance determinados em adultos (vide item 5. Advertências e Precauções e item 8. Posologia e Modo de Usar).
Geriátrico
Nenhum ajuste de dose é recomendado baseado na idade, uma vez que a farmacocinética em indivíduos idosos (=> 65 anos) foi avaliada.
Sexo
Um estudo clínico publicado envolvendo 6 homens e 21 mulheres sem terapia anterior com antraciclina, relatou um clearance médio significativamente maior no homem comparado às mulheres (1088 mL/min/m2 versus 433 mL/min/m2). Entretanto, a meia-vida terminal de doxorrubicina foi maior em homens do que em mulheres (54 versus 35 horas).
Raça
A influência da raça na farmacocinética da doxorrubicina não foi avaliada.
Insuficiência Hepática
O clearance de doxorrubicina e doxorrubicinol foi reduzido em pacientes com insuficiência da função hepática (vide item 8. Posologia e Modo de Usar).
Insuficiência Renal
A influência da função renal na farmacocinética da doxorrubicina não foi avaliada.
Dados de Segurança Pré-Clínicos
Carcinogênese e Mutagênese
A doxorrubicina foi genotóxica em uma bateria de testes in vivo e in vitro. Um aumento da incidência de tumores mamários foi relatado em ratos, e uma tendência a atraso ou parada de maturação folicular foi observada em cadelas.
Distúrbio da Fertilidade
A doxorrubicina foi tóxica a órgãos reprodutivos masculinos em estudos com animais, produzindo atrofia testicular, degeneração difusa dos túbulos seminíferos e hipospermia.
Características farmacológicas adriblastina rd
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