Propriedades farmacodinâmicas
O nifedipino é um antagonista do cálcio do tipo 1,4-diidropiridina. Os antagonistas do cálcio reduzem o influxo transmembranoso de íons de cálcio para o interior da célula através do canal lento de cálcio. O nifedipino age particularmente nas células do miocárdio e nas células da musculatura lisa das artérias coronárias e dos vasos de resistência periférica.
No coração, o nifedipino dilata as artérias coronárias, especialmente os vasos de grande calibre mesmo no segmento da parede livre de áreas parcialmente acometidas de estenose. Além disso, o nifedipino reduz o tônus da musculatura lisa vascular nas artérias coronárias e evita vasoespasmos. O resultado final é o aumento do fluxo sanguíneo pós-estenótico e maior suprimento de oxigênio.
Paralelamente a isso, o nifedipino reduz a necessidade de oxigênio com a redução da pós-carga (resistência periférica). Em uso prolongado, o nifedipino também pode prevenir o desenvolvimento de novas lesões ateroscleróticas nas artérias coronárias.
O nifedipino reduz o tônus da musculatura lisa das arteríolas, diminuindo, desta forma, a resistência periférica excessiva e, consequentemente, a pressão arterial. No início do tratamento com nifedipino pode haver aumento reflexo transitório da frequência cardíaca e, portanto, no débito cardíaco. No entanto, este aumento não é suficiente para compensar a vasodilatação.
O nifedipino aumenta também a excreção de sódio e água, tanto no tratamento de curto prazo como no prolongado. O efeito de redução da pressão arterial do nifedipino é particularmente pronunciado em pacientes hipertensos. Em um estudo prospectivo, multicêntrico, randomizado, duplo-cego, envolvendo 6.321 pacientes hipertensos com pelo menos um fator de risco adicional, seguidos por um período de 3 a 4,8 anos, nifedipino mostrou reduzir os eventos cardiovasculares e cerebrovasculares a um grau comparável ao da associação diurética padrão.
No estudo ACTION, multicêntrico, randomizado, controlado com placebo e duplo- cego, com duração de 5 anos, investigaram-se os efeitos de nifedipino em comparação com placebo em 7.665 pacientes com angina do peito estável medicados com o melhor tratamento terapêutico.
A variável primária de eficácia (taxa combinada de óbito por qualquer causa, infarto agudo do miocárdio, angina refratária, insuficiência cardíaca recém-manifesta, AVC debilitante e revascularização periférica) não diferiu entre os pacientes tratados com nifedipino (n = 3.825) e os pacientes tratados com placebo (n = 3.840) (P = 0,54).
Na análise pré-definida de subgrupos, que incluiu 3.997 pacientes com angina do peito e hipertensão, verificou-se uma queda significativa de 13% na variável primária de eficácia do nifedipino.
Este mostrou-se seguro, em virtude da variável primária de segurança (taxa combinada de óbito por qualquer causa, infarto agudo do miocárdio e AVC debilitante) ter sido similar nos dois grupos de tratamento (P = 0,86).
O uso de nifedipino teve efeito positivo em duas das três variáveis secundárias pré- definidas.
A taxa combinada de óbito, os eventos cardiovasculares principais, a revascularização e a angiografia coronariana diminuíram em 11% (P = 0,0012); principalmente devido à pronunciada queda na necessidade de angiografia coronariana. No grupo de nifedipino observaram-se, como primeiro efeito, 150 angiografias coronarianas a menos do que no grupo placebo. Qualquer evento vascular diminuiu em 9% (P = 0,027); a razão principal foi a menor necessidade de intervenções coronarianas percutâneas e cirurgias de revascularização. No total, efetuaram-se 89 intervenções a menos no grupo de nifedipino do que no grupo placebo, como primeiro evento. O resultado da terceira variável secundária “episódios cardiovasculares importantes” não mostrou diferenças entre os dois grupos de tratamento (P = 0,26).
Propriedades farmacocinéticas
As cápsulas de Loncord® foram formuladas para liberar o nifedipino numa taxa aproximadamente constante durante 12 horas.
Absorção
O nifedipino é absorvido quase completamente após administração oral. A disponibilidade sistêmica das formulações de nifedipino de liberação lenta para administração oral (cápsulas de nifedipino) é de 45 – 56%, devido ao efeito de primeira passagem.
A administração do nifedipino com alimentos altera levemente a velocidade inicial de absorção, por este motivo recomenda-se que o mesmo seja tomado sempre antes das refeições. Suco de toranja deve ser evitado.
Distribuição
Cerca de 95% do nifedipino estão ligados às proteínas plasmáticas (albumina). A meia- vida de distribuição após administração intravenosa foi determinada como 5 a 6 minutos.
Biotransformação
Após administração oral, o nifedipino é metabolizado na parede intestinal e no fígado, sobretudo, por meio de processos oxidativos. Esses metabólitos não apresentam atividade farmacodinâmica.
O nifedipino é excretado na forma de metabólitos, predominantemente através dos rins, e cerca de 5 – 15% através da bile nas fezes. Na urina recuperam-se somente traços da substância intacta (menos de 0,1%).
Eliminação
A meia-vida terminal de eliminação das formulações convencionais (cápsulas de nifedipino) é de 1,7 a 3,4 horas. A meia-vida terminal de eliminação de Loncord® não constitui um parâmetro relevante, pois a concentração plasmática permanece constante durante a liberação de nifedipino das cápsulas e sua absorção. Após a liberação e absorção da última dose, a concentração plasmática finalmente descresce com a meia- vida de eliminação conforme observado em formulações convencionais.
Não se detectaram alterações substanciais nos pacientes com disfunção renal comparados com voluntários sadios. Reduz-se a depuração total nos casos de disfunção hepática. Poderá ser necessário diminuir as doses se a disfunção for grave (veja item “Advertências e Precauções”).
Dados pré-clínicos de segurança
Os dados pré-clínicos, encontrados em literaturas, baseados nos estudos convencionais de toxicidade de doses únicas e múltiplas, de genotoxicidade e de potencial carcinogênico não revelam nenhum dano especial a humanos.
Toxicidade reprodutiva
Comprovou-se que o nifedipino produz efeitos teratogênicos em ratos, camundongos e coelhos, incluindo deformidades digitais, malformações das extremidades, fendas palatinas, fendas esternais e malformações das costelas.
As deformidades digitais e as malformações das extremidades são provavelmente resultado do comprometimento do fluxo sanguíneo uterino, mas também se observou entre os animais que somente haviam recebido nifedipino após o término do período organogenético.
A administração de nifedipino foi associada a diversos efeitos embriotóxicos, placentotóxicos e fetotóxicos, incluindo atrofia fetal (ratos, camundongos e coelhos), placentas pequenas e vilosidades coriônicas pouco desenvolvidas (macacos), mortes embrionárias e fetais (ratos, camundongos e coelhos) e prolongamento da gestação/diminuição da sobrevivência neonatal (ratos; não se avaliou outra espécie).
Todas as doses associadas a efeitos teratogênicos, embriotóxicos ou fetotóxicos em animais produziram toxicidade materna e eram muitas vezes superiores à dose máxima recomendada aos humanos.
Características farmacológicas loncord retard
LONCORD RETARD com posologia, indicações, efeitos colaterais, interações e outras informações. Todas as informações contidas na bula de LONCORD RETARD têm a intenção de informar e educar, não pretendendo, de forma alguma, substituir as orientações de um profissional médico ou servir como recomendação para qualquer tipo de tratamento. Decisões relacionadas a tratamento de pacientes com LONCORD RETARD devem ser tomadas por profissionais autorizados, considerando as características de cada paciente.