Características farmacológicas ludiomil

Farmacodinâmica
Classe farmacoterapêutica: antidepressivos.
Ludiomil® é um antidepressivo tetracíclico, inibidor não seletivo da recaptação de monoamina, que exibe uma série de propriedades terapêuticas comuns aos antidepressivos tricíclicos. Apresenta um espectro de ação bem equilibrado, melhorando o humor e aliviando a ansiedade, a agitação e o retardamento psicomotor. Ludiomil® influencia favoravelmente os sintomas somáticos dos quadros de depressão mascarada.
A maprotilina, substância ativa de Ludiomil®, difere estruturalmente e farmacologicamente dos antidepressivos tricíclicos. Possui efeito inibidor potente e seletivo sobre a recaptação da noradrenalina nos neurônios pré-sinápticos, nas estruturas corticais do sistema nervoso central, mas quase não exerce efeito inibidor na recaptação da serotonina. A maprotilina apresenta afinidade de fraca a moderada pelos adrenoceptores alfa1 centrais, acentuada atividade inibitória com os receptores H1 de histamina e um efeito anticolinérgico moderado.
O envolvimento durante tratamento a longo prazo de alterações na reatividade funcional do sistema neuroendócrino (hormônio de crescimento, melatonina, sistema endorfinérgico) e/ou neurotransmissores (noradrenalina, serotonina, GABA), é também considerado no mecanismo de ação.

Farmacocinética
Absorção
Após a administração oral única dos comprimidos revestidos, a absorção é lenta, porém completa. A biodisponibilidade absoluta média é de 66 a 70%. Em 8 horas, após uma dose oral de 50 mg, são obtidos os picos de concentração plasmática de 48 a 150 nmol/litro (13 a 47 ng/mL).
Após administração oral ou intravenosa repetida diária de 150 mg de Ludiomil®, são atingidas, durante a segunda semana de tratamento, concentrações plasmáticas de steady-state (estado de equilíbrio) de 320 a 1270 nmol/litro (100 a 400 ng/mL), independente da dose diária ter sido administrada em forma única ou em três frações. As concentrações no estado de equilíbrio são linearmente proporcionais à dose, embora as concentrações variem muito de uma pessoa para outra.

Distribuição
O coeficiente de partição da maprotilina entre o sangue e o plasma é 1,7. O volume médio de distribuição aparente é de 23 a 27 litros/Kg. A maprotilina liga-se a proteínas plasmáticas em 88 a 90%, independentemente da idade ou enfermidade do paciente. As concentrações no fluido cerebroespinhal são de 2 a 13% das concentrações séricas.

Metabolismo
A maprotilina é primariamente eliminada pelo metabolismo: apenas 2 a 4% da dose são eliminados de forma inalterada através da urina.
A principal rota do metabolismo é a formação do metabólito, desmetilmaprotilina. A eliminação primária de maprotilina e desmetilmaprotilina dá-se através da hidroxilação e conjugação adicional dos metabólitos e excreção na urina. Os metabólitos hidroxilados, tais como fenóis isoméricos, 2- e 3-hidroximaprotilina e 2,3-diidrodiol, representam somente 4 a 8% da dose excretada na urina humana. A maioria dos produtos eliminados são conjugados glicuronidos dos metabólitos primários (75%). A desmetilação da maprotilina aparenta ser catalisada primariamente pela CYP2D6, com algumas contribuições do CYP1A2.

Eliminação
A maprotilina é eliminada do sangue com meia-vida média de 43 a 45 horas. O clearance (depuração) sistêmico médio encontra-se entre 510 e 570 mL/min.
Em 21 dias, cerca de dois terços de uma dose única são excretados através da urina, predominantemente como metabólitos livres e conjugados, e cerca de um terço nas fezes.

Proporcionalidade da dose
A maprotilina apresenta farmacocinética dose-proporcional no intervalo de doses de 25 a 150 mg.

Efeito do gênero
Não há nenhuma evidência significativa que possa sugerir uma possível diferença na eliminação entre a população masculina e feminina. Nenhuma recomendação de dosagem para um gênero específico pode ser dada.

Populações especiais
Idosos
Os pacientes idosos podem apresentar maiores concentrações plasmáticas de maprotilina como resultado combinado de uma redução do metabolismo do medicamento em pacientes idosos e uma diminuição da função renal. As concentrações no estado de equilíbrio em pacientes idosos (idade acima de 60 anos) apresentam-se mais altas do que em pacientes mais jovens, quando recebem as mesmas doses. A meia-vida de eliminação aparente é mais longa e a dose deve ser reduzida à metade (veja “Posologia” e “Reações adversas”).

Insuficiência Renal
Pacientes com insuficiência renal leve a moderada e função hepática normal podem geralmente ser tratados com doses normais. A diminuição da eliminação renal em pacientes com insuficiência renal é possivelmente compensada pelo aumento da excreção biliar. A maprotilina é contraindicada em pacientes com insuficiência renal grave (veja “ Contraindicações”).

Insuficiência Hepática
Como o medicamento é eliminado principalmente pelo metabolismo, um impacto significativo sobre a depuração do medicamento é esperado em pacientes com insuficiência hepática (veja “Farmacocinética”). A maprotilina é contraindicada em pacientes com insuficiência hepática grave (veja “Contraindicações”).

Sensibilidade étnica
Embora o impacto da sensibilidade étnica e raça na farmacocinética da maprotilina não tenha sido estudada extensivamente, o metabolismo de maprotilina pode ser influenciado por fatores genéticos levando a um metabolismo pobre ou extenso do medicamento.

Dados de segurança pré-clinicos
Não houve envidências para efeitos mutagênicos em uma bateria de estudos de genotoxicidade in vitro e in vivo. Os efeitos carcinogênicos da maprotilina não têm sido suficientemente investigados. Um estudo de 1,5 anos em ratos não apresentou evidências de um potencial carcinogênico da maprotilina. Estudos de reprodução de toxicidade oral em três espécies (ratos, camundongos e coelhos), levaram à conclusão de que a maprotilina não tem atividade teratogênica. A maprotilina não apresentou efeito sobre a fertilidade e no desenvolvimento peri e pós-natal nas doses orais diárias de até 30 mg/Kg. A maprotilina provoca graves irritações na pele.