Devem-se observar os pacientes que recebem amantadina concomitantemente a medicamentos que atuam no Sistema Nervoso Central (SNC). Fármacos anticolinérgicos, ou outras medicações com atividade anticolinérgicas, antidepressivos tricíclicos, anti-histamínicos, fenotiazinas, quinidina, quinina, trimetoprima e sulfametoxazol podem potencializar efeitos colaterais anticolinérgicos da amantadina.
A coadministração de amantadina com tioridazina pode agravar tremores em pacientes idosos, com Doença de Parkinson, mas não se sabe se outras fenotiazinas produzem efeito semelhante. A associação com clotrimoxazol e com quinidina pode prejudicar o clearance renal da amantadina, resultando em aumento de suas concentrações plasmáticas. A amantadina reduz a tolerância ao álcool.