Características farmacológicas melhoral c

O processo inflamatório é essencial no conjunto dos mecanismos de defesa de que o organismo dispõe, tanto para neutralizar agentes patogênicos como par reparar lesões teciduais; pelo contrário, um estado inflamatório exagerado ou prolongado resultará numa patologia dolorosa persistente, degeneração articular e outras doenças crônicas.
Alguns compostos resultantes da cascata do ácido araquidônico, nomeadamente as prostaglandinas, desempenham um papel essencial nos processos relacionados com a dor, febre e inflamação. As prostaglandinas intervêm em vários processos, nomeadamente na estimulação do músculo liso, regulação da biossíntese de esteroides, inibição da secreção gástrica, inibição e estimulação da agregação plaquetária, regulação da transmissão nervosa, sensibilização à dor e mediação da resposta inflamatória.

Ácido acetilsalicílico Atividade anti-inflamatória
A atividade do ácido acetilsalicílico se dá através da inibição da cicloxigenase (COX). A COX é responsável pela conversão do ácido araquidônico emprostaglandina. As prostaglandinas induzem a vasodilatação e aumentam a permeabilidade do tecido, facilitando o influxo de fluidos e leucócitos. O ácido acetilsalicílico não apenas diminui a permeabilidade capilar, mas também reduz a distribuição das enzimas pelas isoenzimas.
Os salicilatos podem inibir competitivamente a formação de prostaglandinas. Apesar de muitos dos efeitos terapêuticos e adversos destes medicamentos poderem resultar da inibição da síntese de prostaglandinas em vários tecidos (e da consequente redução da atividade das prostaglandinas), outras ações podem também contribuir significativamente para os efeitos terapêuticos.
Os efeitos analgésico, antipirético e anti-inflamatório do ácido acetilsalicílico devem-se à ação da porção acetil e do salicilato da molécula intacta, bem como à ação do ácido salicílico (metabólito ativo).

Atividade analgésica
Produzem analgesia por uma ação periférica obstruindo a propagação do impulso da dor, e através de uma ação central, possivelmente no hipotálamo. A ação periférica pode predominar e envolve provavelmente a inibição da síntese das prostaglandinas e possivelmente a inibição da síntese e/ou ações de outras substâncias que sensibilizam os receptores da dor a os estímulos mecânicos ou químicos.

Atividade antipirética
O ácido acetilsalicílico pode produzir antipirese agindo centralmente no hipotálamo, centro regula dor do calor; produzindo vasodilatação periférica, tendo como resultado um aumento do fluxo sanguíneo cutâneo, da sudação, e perda de calor.
A ação central pode envolver a inibição da síntese de prostaglandinas no hipotálamo; contudo, há algum evidência de que as febres causadas por pirógenos endógenos que não agem através do mecanismo das prostaglandinas podem também responder à terapia com salicilatos. Raramente o ácido acetilsalicílico diminui a temperatura corporal de pacientes afebris.

Efeito inibidor da ação plaquetária
O efeito antiagregante plaquetário do ácido acetilsalicílico está relacionado com a capacidade do composto de agir como um mediador de acetil à membrana da plaqueta. O ácido acetilsalicílico afeta a função das plaquetas inibindo a COX, impedindo a formação do tromboxano A2 (agente agregante). Esta ação é irreversível e os efeitos persistem durante a vida das plaquetas expostas. O ácido acetilsalicílico pode também inibir a formação de prostaciclinas (prostaglandina I2), que são inibidores da agregação plaquetária nos vasos sanguíneos, no entanto, esta ação é reversível. Doses inferiores a 100 mg por dia podem não inibir a síntese de prostaciclinas.

Ácido ascórbico (Vitamina C)
O ácido ascórbico (vitamina C) é necessário para formação do colágeno, assim como para a reparação dos tecidos corpóreos, e parece estar relacionado c om algumas reações de óxido-redução. Participa no metabolismo da fenilalanina, tirosina, ácido fólico e ferro, na utilização dos carboidratos, na síntese de lipídios e proteínas e na conservação da integridade dos vasos sanguíneos. O ácido ascórbico participa, ainda, da biotransformação dos glicocorticoides nas glândulas suprarrenais. Um teor alto de ácido ascórbico incentiva as reações de defesa. As necessidades de ácido ascórbico são aumentadas nas doenças infecciosas.

FARMACOCINÉTICA
Ácido acetilsalicílico Absorção
A absorção é geralmente rápida e completa após administração oral, mas pode variar de acordo com o salicilato usado, a dosagem, e outros fatores, tais como, a taxa da dissolução do comprimido e o pH gástrico ou intraluminal. O ácido acetilsalicílico é absorvido em parte pelo estômago, e na sua maioria pelos segmentos proximais do intestino delgado.
O ácido acetilsalicílico é pouco solúvel no estômago (meio ácido) e os precipitados podem coalescer formando blocos, retardando desse modo a absorção p or 8-24 horas. Apesar do pH mais elevado do intestino delgado, a maior área de superfície permite a absorção do salicilato, e esta ocorre rapidamente em doses terapêuticas.
Entretanto, a absorção após uma overdose é geralmente mais lenta, e as concentrações sanguíneas podem continuar elevadas até 24 horas após a ingestão. A absorção será mais atrasada se for ingerida uma preparação entérica revestida.
Os alimentos diminuem a taxa, mas não a extensão da absorção. Após a administração retal, a absorção será atrasada e incompleta em comparação com a absorção após a administração oral de doses iguais.

Distribuição
Tanto o ácido acetilsalicílico como o ácido salicílico (80%) ligam-se amplamente às proteínas plasmáticas e são rapidamente distribuídos a todas as partes do organismo, enquanto o restante se mantém ativo, no estado ionizado.
A ligação às proteínas é dose dependente. A saturação de locais de ligação conduz a um aumento do salicilato livre e a uma toxicidade aumentada. A ligação dos salicilatos à albumina vai diminuindo à medida que a concentração de salicilato plasmática aumenta, com a redução da concentração de albumina no plasma ou disfunção renal e durante a gravidez.
O salicilato é distribuído para a maioria dos tecidos do organismo e para quase todos os líquidos transcelulares; atravessa facilmente a barreira placentária. O volume de distribuição das doses habituais de ácido acetilsalicílico em indivíduos normais é me média cerca de 170mL/Kg de peso corporal. A acidose aumenta o volume de distribuição pelo aumento da penetração nos tecidos. As concentrações máximas do salicilato no leite materno variam de 173 – 483 mcg por ml, medidas 5 – 8 h após a ingestão materna de uma dose única de 650 mg.

Biotransformação
A maior parte dos salicilatos são hidrolizados a salicilato no trato gastrintestinal, no fígado e no sangue que será posteriormente metabolizado no fígado. A metabolização do ácido acetilsalicílico é feita por esterases hepáticas que dão origem a vários metabólitos inativos. Em pequenas doses, aproximadamente 80% do ácido salicílico e a conjugação com o ácido glicurônico forma salicilacil-glicurônicos e salicifenil-glicurônicos. Mas estas vias metabólicas têm uma capacidade limitada. Quantidades pequenas de ácido salicílico são também hidroxiladas a ácidogentísico.
O tempo da meia-vida do ácido acetilsalicílico é de15-20 minutos; sendo rapidamente hidrolisado a ácido salicílico. O tempo de meia-vida do salicilato plasmático em doses terapêuticas, dependendo da dose pHe urinário, é 2-4, 5h, mas em situação de overdose aumenta para 18-36h. No leite materno (como salicilato) o tempo de meia-vida é aproximadamente 3,8-12,5 h (média de 7,1 h) após uma dose única de 650 mg de aspirina.
Depois da administração oral e dependendo das doses administradas, observam-se salicilatos no plasma no final de 5-30 min. e as concentrações máximas obtêm-se passadas 0,25 – 2 horas.
As concentrações séricas observadas são em geral:
Analgésico e antipirético: 2,5 – 5 mg por 100 ml; estas concentrações são alcançadas geralmente com uma dose única.

Cinética de eliminação:
A cinética de eliminação do ácido salicílico depende da dose, uma vez que o metabolismo é limitado pela capacidade das enzimas hepáticas. É uma cinética de 1a ordem.
Na presença de doses terapêuticas, o ácido salicílico é metabolizado no fígado e eliminado em 2-3 horas. A eliminação é essencialmente renal (90%): principalmente como ácido salicílico livre e metabólitos conjugados, 75% na forma de ácido salicilúrico, 15%na forma de glucurônicos, 10% na forma de ácido salicílico.
A excreção total do ácido salicílico não aumenta proporcionalmente com a dose, mas a excreção de ácido salicílico não metabolizado é aumentada com doses mais elevadas. Há também grandes diferenças inter-individuais na cinética de eliminação. Além disso, a taxa de excreção de ácido salicílico total e a quantidade do ácido salicílico livre eliminado aumentam na urina alcalina e diminuem na urina ácida.
A excreção de salicilato livre é extremamente variável e depende da dose e do pH urinário. Na urina alcalina, mais de 30% do fármaco ingerido pode ser eliminado como salicilato livre, enquanto que na urina ácida essa porcentagem pode ser apenas de 2%.

ácido ascórbico (Vitamina C)
A participação do ácido ascórbico neste medicamento deve-se ao fato de que o mesmo promove uma maior reabsorção do ácido acetilsalicílico no organismo, possibilitando o aumento da concentração sanguínea do ácido acetilsalicílico.
O epitélio tubular tem constituição lipoproteica, portanto, os fármacos lipossolúveis têm maior facilidade de serem reabsorvidos pelo túbulo, diminuindo a excreção renal, inclusive as formas não-ionizadas são mais lipossolúveis e menos hidrossolúveis. Os fármacos polares são mais facilmente excretados porque estes possuem baixa permeabilidade tubular, não são lipossolúveis, assim, não sendo reabsorvidos, sendo facilmente eliminados pela urina; inclusive pode chegar a ter 100 vezes mais concentração do fármaco na urina do que no plasma. Com esta finalidade de facilitar a excreção, as fases I e/ou II da metabolização modificam os fármacos para se tornarem mais polares (geralmente, os fármacos conjugados são ionizados).
Em relação aos ácidos fracos, como, por exemplo, o ácido acetilsalicílico, podem ter sua excreção aumentada ou bloqueada, de acordo com o pH da urina. O pH final da urina varia de 4,5 a 8,0, sendo a urina normal mais ácida do que o plasma devido a secreção de H+ no túbulo distal. Assim, na urina normal que é ácida, estes fármacos têm aumentado parte da forma não-ionizada, consequentemente, a lipossolubilidade, sendo reabsorvida através do túbulo renal, diminuindo a excreção renal. O ácido ascórbico é um acidificante urinário o qual dá lugar a maiores concentrações plasmáticas de salicilato, diminuindo a sua excreção, aumentando, consequentem ente a ação do salicilato.