Características farmacológicas meronem

Propriedades Farmacodinâmicas
O meropeném é um antibiótico carbapenêmico para uso parenteral que é estável à deidropeptidase-I humana (DHP-I). O meropeném é estruturalmente similar ao imipeném. O meropeném exerce sua ação bactericida através da interferência com a síntese da parede celular bacteriana. A facilidade com que penetra nas células bacterianas, seu alto nível de estabilidade a todas as serinas beta-lactamases e sua notável afinidade pelas proteínas ligantes de penicilina (PBPs) explicam a potente atividade bactericida de meropeném contra um amplo espectro de bactérias aeróbicas e anaeróbicas. As concentrações bactericidas estão geralmente dentro do dobro da diluição das concentrações inibitórias mínimas (CIMs). O meropeném é estável em testes de suscetibilidade que podem ser realizados utilizando-se os sistemas de rotina normal. Testes in vitro mostram que meropeném pode atuar de forma sinérgica com vários antibióticos. Demonstrou-se que meropeném, tanto in vitro quanto in vivo, possui um efeito pós-antibiótico contra microorganismos gram-positivos e gram-negativos. Um conjunto de critérios de suscetibilidade de meropeném são recomendados baseados na farmacocinética e na correlação de resultados clínicos e microbiólogicos com o diâmetro da zona e com a concentração inibitória mínima (CIM) do microorganismo infectante.
Categorização Método de estabelecimento
Diâmetro da zona (mm) Ponto de ruptura CIM (mg/l) Suscetível ≥ 14 ≤ 4 Intermediário 12-13 8 Resistente ≤ 11 ≥ 16 O espectro antibacteriano in vitro de meropeném inclui a maioria dos microorganismos gram-positivos e gram-negativos clinicamente significantes e cepas de bactérias aeróbicas e anaeróbicas conforme relação abaixo:
Gram-positivos aeróbios:
Bacillus spp.; Corynebacterium diphtheriae; Enterococcus faecalis, Enterococcus liquifaciens, Enterococcus avium; Erysipelothrix rhusiopathiae; Listeria monocytogenes; Lactobacillus spp.; Nocardia asteroides; Staphylococcus aureus (penicilinase-negativos e positivos), Staphylococcus (coagulase-negativos), incluindo: Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus saprophyticus, Staphylococcus capitis, Staphylococcus cohnii, Staphylococcus xylosus, Staphylococcus warneri, Staphylococcus hominis, Staphylococcus simulans, Staphylococcus intermedius, Staphylococcus sciuri, Staphylococcus lugdunensis; Streptococcus pneumoniae (sensível e resistente a penicilina), Streptococcus agalactiae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus equi, Streptococcus bovis, Streptococcus mitis, Streptococcus mitior, Streptococcus milleri, Streptococcus sanguis, Streptococcus viridans, Streptococcus salivarius, Streptococcus morbillorum, Streptococcus cremoris, Streptococcus Grupo G, Streptococcus Grupo F; Rhodococcus equi.
Gram-negativos aeróbios:
Achromobacter xylosoxidans; Acinetobacter anitratus, Acinetobacter lwoffii, Acinetobacter baumanii, Acinetobacter junii, Acinetobacter haemolyticus; Aeromonas hydrophila, Aeromonas sorbria, Aeromonas caviae; Alcaligenes faecalis; Bordetella bronchiseptica; Brucella melitensis; Campylobacter coli, Campylobacter jejuni; Citrobacter freundii, Citrobacter diversus, Citrobacter koseri, Citrobacter amalonaticus; Enterobacter aerogenes, Enterobacter (Pantoea) agglomerans, Enterobacter cloacae, Enterobacter sakazakii; Escherichia coli, Escherichia hermannii; Gardnerella vaginalis; Haemophilus influenzae (incluindo cepas beta-lactamase-positivas e resistentes a ampicilina), Haemophilus parainfluenzae, Haemophilus ducreyi; Helicobacter pylori; Neisseria meningitidis, Neisseria gonorrhoeae (incluindo cepas beta-lactamase-positivas, resistentes a penicilina e a espectinomicina); Hafnia alvei; Klebsiella pneumoniae, Klebsiella aerogenes, Klebsiella ozaenae, Klebsiella oxytoca; Moraxella (Branhamella) catarrhalis; Morganella morganii; Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Proteus penneri; Providencia rettgeri, Providencia stuartii, Providencia alcalifaciens; Pasteurella multocida; Plesiomonas shigelloides; Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas putida, Pseudomonas alcaligenes, Burkholderia (Pseudomonas) cepacia, Pseudomonas fluorescens, Pseudomonas stutzeri, Pseudomonas pickettii, Pseudomonas pseudomallei, Pseudomonas acidovorans; Salmonella spp. (incluindo Salmonella enteritidis/typhi); Serratia marcescens, Serratia liquefaciens, Serratia rubidaea; Shigella sonnei, Shigella flexneri, Shigella boydii, Shigella dysenteriae; Vibrio cholerae, Vibrio parahaemolyticus, Vibrio vulnificus;Yersinia enterocolitica. Bactérias anaeróbias:
Actinomyces odontolyticus, Actinomyces meyeri, Actinomyces israellii; Bacteroides-Prevotella-Porphyromonas spp., Bacteroides fragilis, Bacteroides vulgatus, Bacteroides variabilis, Bacteroides pneumosintes, Bacteroides coagulans, Bacteroides uniformis, Bacteroides distasonis, Bacteroides ovatus, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides eggerthii, Bacteroides capsillosis, Bacteroides gracilis, Bacteroides levii, Bacteroides caccae, Bacteroides ureolyticus; Prevotella buccalis, Prevotella melaninogenica, Prevotella intermedia, Prevotella bivia, Prevotella corporis, Prevotella splanchnicus, Prevotella oralis, Prevotella disiens, Prevotella rumenicola, Prevotella oris, Prevotella buccae, Prevotella denticola; Porphyromonas asaccharolytica, Porphyromonas gingivalis; Bifidobacterium spp.; Bilophila wadsworthia; Clostridium perfringens, Clostridium bifermentans, Clostridium ramosum, Clostridium sporogenes, Clostridium cadaveris, Clostridium difficile, Clostridium sordellii, Clostridium butyricum, Clostridium clostridiiformis, Clostridium innocuum, Clostridium subterminale, Clostridium tertium; Eubacterium lentum, Eubacterium aerofaciens; Fusobacterium mortiferum, Fusobacterium necrophorum, Fusobacterium nucleatum, Fusobacterium varium; Mobiluncus curtisii, Mobiluncus mulieris; Peptostreptococcus anaerobius, Peptostreptococcus micros, Peptostreptococcus saccharolyticus, Peptostreptococcus asaccharolyticus, Peptostreptococcus magnus, Peptostreptococcus prevotii; Peptococcus saccharolyticus; Propionibacterium acnes, Propionibacterium avidum, Propionibacterium granulosum; Veillonella parvula; Wolinella recta. Uma comparação da porcentagem de isolados bacterianos totalmente suscetíveis ao meropeném em concentrações de 4 mg/l e 8 mg/l (Tabela 1) em dezembro de 1993, e, a partir desta data, até julho de 1998, mostra que não houve alterações significantes na atividade de meropeném no decorrer deste período de tempo.
Tabela 1: Dados de suscetibilidade de meropeném apresentados como % de linhagens inibidas por meropeném na concentração de 4 mg/l e 8 mg/l em dezembro de 1993, e, a partir desta data, até 1998. Até 31/12/93 De 01/01/94 até 31/07/98
meropeném 4 mg/l 8 mg/l 4 mg/l 8 mg/l
Microorganismo n % * n % * n % * n % *
S. aureus (MS) 256
4
99,5 2564 99,8 3329 96,3 3329 97,5
S. epidermidis
(MS)
101
0
91,3 1010 95,5 607 86,3 607 91,6
S. pyogenes 302 100 302 100 211 100 211 100
S. pneumoniae
(PS)
452 100 452 100 1101 100 1101 100
S. pneumoniae
(PR)
97 100 97 100 239 100 239 100
S. viridans 89 100 89 100 41 97,6 41 100
E. faecalis 124
2
72,1 1242 92,9 1257 58,9 1257 81,1
H. influenzae 108
6
100 1086 100 791 99,6 791 99,7
E. coli 366
3
100 3663 100 4526 99,8 4526 99,9
C. freundii 656 99,5 656 99,7 718 99,3 718 99,3
K. pneumoniae 123
7
100 1237 100 1870 99,4 1870 99,5
E. cloacae 120
0
99,8 1200 99,9 1559 99,6 1559 99,7
S. marcescens 764 98,8 764 99,5 930 99,4 930 99,5
P. mirabilis 139
8
100 1398 100 1340 99,7 1340 99,9
M. morganii 567 99,6 567 99,6 627 100 627 100
A. baumanii 60 100 60 100 467 92,5 467 96,4
P. aeruginosa 298
5
91,7 2985 96,4 3784 90,0 3784 95,1
B. cepacia 166 84,3 166 93,4 317 82,3 317 91,5
B. fragilis 106
7
100 1067 100 885 98,5 885 98,9
P. anaerobius 79 100 79 100 96 100 96 100
C. perfringens 351 100 351 100 168 99,4 168 99,4
C. difficile 230 100 230 100 37 97,3 37 100
* % suscetível
MS: suscetível à meticilina; PS: suscetível à penicilina; PR: resistente à penicilina. O meropeném e o imipeném têm um perfil similar de utilidade clínica e atividade contra bactérias multi-resistentes. Entretanto, meropeném é intrinsecamente mais potente contra Pseudomonas aeruginosa e pode ser ativo in vitro contra as cepas resistentes ao imipeném. O meropeném é ativo in vitro contra muitas cepas resistentes a outros antibióticos beta-lactâmicos. Isto é explicado parcialmente pela maior estabilidade às betalactamases. A atividade in vitro contra cepas resistentes a classes de antibióticos não relacionadas, como aminoglicosídeos ou quinolonas, é normal. Enterococcus faecium, Stenotrophomonas (Xanthomonas) maltophilia e Staphilococcus resistentes à meticilina têm-se mostrado resistentes ao meropeném.
Propriedades Farmacocinéticas
Uma infusão de 30 minutos de uma dose única de MERONEM IV em voluntários sadios resulta em picos de níveis plasmáticos de aproximadamente 11 mcg/ml para doses de 250 mg; 23 mcg/ml para doses de 500 mg; 49 mcg/ml para doses de 1 g e 115 mcg/ml após dose de 2 g. Uma injeção intravenosa (IV) em bolus de MERONEM IV com duração de 5 minutos em voluntários sadios resulta em picos de níveis plasmáticos de aproximadamente 52 mcg/ml para a dose de 500 mg e 112 mcg/ml para a dose de 1 g. Infusões intravenosas de 1 g durante 2, 3 e 5 minutos foram comparadas em um estudo cruzado de três braços. Estas diferentes durações de infusão resultaram em picos de níveis plasmáticos de 110, 91 e 94 mcg/ml, respectivamente. Após administração IV de 500 mg, os níveis plasmáticos de meropeném declinam até valores de 1 mcg/ml ou menos, 6 horas após a administração. Quando múltiplas doses são administradas a indivíduos com função renal normal, em intervalos de 8 horas, não há ocorrência de acúmulo de meropeném. Em indivíduos com função renal normal, a meia-vida de eliminação de meropeném é de aproximadamente 1 hora. A ligação de meropeném às proteínas plasmáticas é de aproximadamente 2%. Aproximadamente 70% da dose IV administrada é recuperada como meropeném inalterado na urina após 12 horas. Depois desse período uma pequena excreção urinária é detectável. As concentrações urinárias de meropeném em excesso de 10 mcg/ml são mantidas por até 5 horas com a dose de 500 mg. Não foi observado acúmulo de meropeném no plasma ou urina com regimes que utilizam 500 mg administrados a cada 8 horas ou 1 g administrado a cada 6 horas em voluntários com função renal normal.
O meropeném possui um metabólito microbiologicamente inativo. O meropeném tem boa penetração na maioria dos tecidos e fluidos corporais, incluindo o líquido cérebro-espinhal de pacientes com meningite bacteriana, alcançando concentrações acima das requeridas para inibir a maioria das bactérias. Estudos em neonatos e crianças demonstraram que a farmacocinética de meropeném em crianças é similar àquela para adultos. A meia-vida de eliminação do meropeném esteve aumentada para aproximadamente 1,75 hora em crianças com idades entre 3 e 5 meses. As concentrações de meropeném aumentam com o aumento da dose na faixa de 10 a 40 mg/kg. Estudos farmacocinéticos em pacientes com insuficiência renal demonstraram que a depuração plasmática de meropeném se correlaciona com a depuração de creatinina. Em indivíduos com função renal alterada são necessários ajustes de dose. Estudos farmacocinéticos em idosos demonstraram uma redução na depuração plasmática de meropeném, que se correlacionou com a redução na depuração de creatinina associada à idade. Estudos farmacocinéticos em pacientes com doença hepática não demonstraram efeitos da mesma sobre a farmacocinética do meropeném. Dados de segurança pré-clínica
Estudos em animais indicam que meropeném é bem tolerado pelos rins. Evidência histológica de dano tubular renal foi observado em camundongos e em cães apenas em doses de 2000 mg/kg e em doses superiores. O meropeném é geralmente bem tolerado pelo Sistema Nervoso Central (SNC). Foram observados efeitos apenas com doses muito altas de 2000 mg/kg ou mais. A LD50 IV de meropeném em roedores é superior a 2000 mg/kg. Em estudos de doses repetidas de até 6 meses de duração foram observados apenas efeitos secundários, incluindo um pequeno decréscimo nos parâmetros dos glóbulos vermelhos e um aumento no peso do fígado em cães, com dose de 500 mg/kg. Não houve evidência de potencial mutagênico nos 5 testes realizados e nenhuma evidência de toxicidade reprodutiva, incluindo potencial teratogênico, em estudos nas doses mais altas possíveis em ratos e macacos (o nível de dose sem efeito de uma pequena redução no peso corpóreo F1 em rato foi 120 mg/kg). Houve um aumento na evidência de abortos com 500 mg/kg em um estudo preliminar em macacos. Não houve evidência de sensibilidade aumentada ao meropeném em animais jovens em comparação com animais adultos. A formulação intravenosa foi bem tolerada em estudos em animais. A formulação intramuscular causou necrose reversível no local da injeção. O único metabólito de meropeném teve um perfil similar de baixa toxicidade em estudos em animais.