Características farmacológicas miacalcic

Farmacodinâmica
Grupo farmacoterapêutico: regulador da homeostase cálcica (código ATC H05B A01).
A estrutura de todas as calcitoninas apresenta 32 aminoácidos em cadeia simples, com um anel de resíduos de sete aminoácidos no N-terminal cuja sequência difere de espécie para espécie. A calcitonina de salmão é mais potente e apresenta maior duração de ação do que as calcitoninas de diversas espécies de mamíferos em função da grande afinidade aos sítios receptores de ligação.
Por inibir a via de atividade osteoclástica, é um receptor específico; a calcitonina de salmão reduz o turnover ósseo a níveis normais, em condições em que há um aumento da reabsorção óssea, como na osteoporose. A calcitonina de salmão tem apresentado também em animais e em humanos atividade analgésica, provavelmente por seu efeito direto no sistema nervoso central.
Miacalcic® produz resposta biológica clínica relevante nos seres humanos após dose única, que é demonstrada por um aumento da excreção urinária de cálcio, fósforo e sódio (por diminuição da reabsorção tubular) e por um decréscimo na excreção urinária de hidroxiprolina. A administração de Miacalcic® por período prolongado suprime significativamente os marcadores bioquímicos do turnover ósseo, como a C-telopeptídeo (sCTX) e as isoenzimas esqueléticas da fosfatase alcalina.
Miacalcic® Spray Nasal resulta em um aumento estatístico significativo de 1,0 – 2,0% da Densidade Mineral Óssea (DMO) na espinha lombar, isto é evidente dentro de 1 ano e permanece por até 5 anos. A DMO do quadril é preservada.
A administração de 200 UI/dia de Miacalcic® Spray Nasal resulta em um decréscimo clínico e estatístico significante de 36% em relação ao tratamento com vitamina D e cálcio (“placebo”) no risco do desenvolvimento de novas fraturas vertebrais. Adicionalmente a incidência de múltiplas fraturas vertebrais é reduzida em 35%, também comparada à do “placebo”.

Farmacocinética
– Administração injetável
A biodisponibilidade absoluta da calcitonina de salmão é de cerca de 70% após injeção intramuscular ou subcutânea. As concentrações plasmáticas máximas são alcançadas em 1 hora. Após administração subcutânea, os níveis plasmáticos máximos são obtidos dentro de aproximadamente 23 minutos. A meia-vida de eliminação é de aproximadamente 1 hora para a administração intramuscular e 1 a 1,5 hora para a administração subcutânea. A calcitonina de salmão e seus metabólitos são excretados em até 95% pelos rins, sendo a porcentagem do composto original de 2%. O volume de distribuição aparente é de 0,15 – 0,3 L/kg e a ligação às proteínas é da ordem de 30 – 40%.

-Administração intranasal
A biodisponibilidade de Miacalcic® Spray Nasal referente à administração parenteral está entre 3% e 5%. Miacalcic® é absorvido rapidamente através da mucosa nasal e o pico da concentração plasmática é atingido na primeira hora após a administração (média em torno de 10 minutos). A meia-vida de eliminação é de aproximadamente 20 minutos e não se observou evidência de acúmulo com múltiplas doses. Doses maiores do que as recomendadas resultam em aumento nos níveis sanguíneos (mostrados por aumento na ASC), mas a biodisponibilidade relativa não é aumentada. Como acontece com outros hormônios polipeptídeos, é de pouco valor a monitoração dos níveis plasmáticos da calcitonina de salmão, pois estes não são indicativos de resposta terapêutica. Por isso, a atividade de Miacalcic® deve ser avaliada por parâmetros de eficácia clínica.

Dados de segurança pré-clínicos
Os estudos convencionais de toxicidade, reprodução, mutagenicidade e carcinogenicidade foram realizados em animais de laboratório.
Administração intranasal diária por 26 semanas de um placebo contendo 0,01% de cloreto de benzalcônio ou doses altas de uma formulação de calcitonina contendo 0,01% de cloreto de benzalcônio foi bem tolerada por macacos. Não foram observadas alterações do trato respiratório relacionadas ao tratamento. Cachorros que receberam calcitonina de salmão com 0,01% de cloreto de benzalcônio diário, por administração intranasal, por 4 semanas, não revelaram qualquer achado anormal relevante na cavidade nasal e no trato respiratório superior. Miacalcic® Spray Nasal com 0,01% de cloreto de benzalcônio não alterou a frequência do movimento ciliar nasal de porquinhos-da-índia ou de pacientes com doença de Paget durante 4 semanas e 6 meses de tratamento, respectivamente.
Nos estudos de toxicidade, efeitos ínfimos são atribuídos à ação farmacológica da calcitonina de salmão. A calcitonina de salmão não apresenta potencial embriotóxico, teratogênico e mutagênico. Estudos de toxicidade e carcinogenicidade mostraram que a calcitonina de salmão aumenta a incidência de tumor pituitário em ratos expostos a doses menores que as usadas na clínica. Entretanto, os estudos pré-clínicos, particularmente um estudo de carcinogenicidade em camundongos, em que a exposição máxima foi 7.000 vezes maior do que a dose de 200 UI e cerca de 760 vezes maior do que a dose de 50 UI administrada em seres humanos, sugeriram que a indução de tumor pituitário é específica para ratos. Os dados de segurança pré-clínicos in vivo não demonstram uma associação de tratamento de calcitonina de salmão com neoplasias malignas e não fornecem nenhuma evidência para a progressão do tumor.
Dados clínicos na administração nasal, incluindo pacientes tratados por até 24 meses em estudos com controles pareados, não mostraram nenhuma alteração pituitária. Adicionalmente, os receptores de calcitonina, na glândula pituitária humana, registraram valores reduzidos ou estiveram totalmente ausentes.
Além disso, não há relatos de eventos adversos relacionados a pacientes com tumor pituitário.
Por isso, há evidências suficientes para se concluir que a indução de tumor pituitário é um evento específico para ratos, e que o tumor pituitário em ratos não tem relevância clínica no uso de Miacalcic®.