Propriedades Farmacodinâmicas
O metotrexato (ácido 4-amino-10 metil fólico) é um antimetabólito e análogo do ácido fólico.
O fármaco entra nas células através de um sistema de transporte ativo para folatos reduzidos e, devido à ligação relativamente irreversível, inibe a enzima diidrofolato redutase, que catalisa o processo de redução do ácido fólico a ácido tetraidrofólico. A formação inibida de tetraidrofolatos resulta na interferência da síntese e reparo do DNA e replicação celular.
A afinidade da diidrofolato redutase pelo metotrexato é muito maior que a sua afinidade pelo ácido fólico ou diidrofólico, de forma que mesmo administrando-se simultaneamente grandes quantidades de ácido fólico, os efeitos do metotrexato não serão revertidos.
O fármaco parece também causar um aumento no trifosfato de desoxiadenosina intracelular.
Acredita-se que essa substância iniba a redução de ribonucleotídeos e polinucleotídeo
ligase (enzima relacionada com a síntese e reparo do DNA). Os tecidos ativamente proliferativos tais como células malignas, medula óssea, células fetais, das mucosas bucais e intestinais, espermatogônias e células da bexiga urinária são geralmente mais sensíveis às ações farmacológicas do metotrexato.
Propriedades Farmacocinéticas
Absorção
Consegue-se uma absorção rápida e completa do metotrexato após administração intramuscular e os níveis séricos máximos são obtidos dentro de 0,5-2 horas. Doses orais baixas (até 25-30 mg/m2) são rapidamente absorvidas no trato gastrintestinal, mas a absorção de doses maiores é irregular, possivelmente devido ao efeito de saturação.
Entretanto, foi detectada uma variabilidade na absorção do metotrexato em pacientes recebendo tratamento oral devido à desnudação epitelial, mudanças na motilidade e alterações da flora intestinal induzidas pelo fármaco. Além disso, foi demonstrado que o alimento retarda a absorção e reduz a concentração máxima. Os níveis séricos máximos atingíveis após administração oral são ligeiramente menores que aqueles detectados após injeção intramuscular, sendo que esses picos são alcançados dentro de 1-4 horas após administração oral.
Distribuição
Aproximadamente 50% do metotrexato absorvido está ligado reversivelmente às proteínas séricas, mas se difunde facilmente para as células dos tecidos corpóreos, onde o fármaco é transportado ativamente através das membranas celulares.
O metotrexato é amplamente distribuído para os tecidos corpóreos, sendo que as maiores concentrações são encontradas nos rins, vesícula biliar, baço, fígado e pele. Quantidades pequenas ou insignificantes atravessam a barreira hematoencefálica e atingem o líquido cefalorraquidiano após administração oral ou parenteral, que podem ser aumentadas quando são administradas doses maiores. Foram detectadas pequenas quantidades na saliva e no leite. O fármaco atravessa a barreira placentária.
O metotrexato é retido por várias semanas nos rins e, por meses, no fígado, mesmo após uma única dose terapêutica. As concentrações séricas podem se manter e o metotrexato pode se acumular nos tecidos após doses diárias repetidas.
O fármaco penetra lentamente nos líquidos acumulados em terceiros espaços, tais como derrames pleurais, ascites e edemas tissulares acentuados.
Metabolismo
O fármaco não parece sofrer metabolização significativa em doses baixas; após tratamento com doses elevadas, o metotrexato sofre metabolização hepática e intracelular para formas poliglutamadas que podem ser reconvertidas a metotrexato por enzimas do tipo hidrolase.
Pode ocorrer pequena metabolização para derivados 7-hidroxi com as doses comumente prescritas.
Antes da absorção, o metotrexato pode ser parcialmente metabolizado pela flora intestinal a ácido 2,4-diamino-N10-metilpteróico, um metabólito farmacologicamente inativo.
Excreção
A depuração plasmática é descrita como sendo trifásica: a primeira fase provavelmente envolve a distribuição para os órgãos, a segunda, excreção renal e a terceira, a passagem do metotrexato através da circulação entero-hepática.
A meia-vida terminal após doses orais reduzidas situa-se na faixa de 3 a 10 horas ou 8 a 15 horas, após terapia parenteral de doses elevadas. A depuração total é, em média, 12 L/h, mas existe uma variação interindividual muito ampla. Foi identificada uma depuração retardada do fármaco como sendo um dos principais fatores responsáveis pela toxicidade medicamentosa.
A excreção se dá principalmente pelos rins, através de filtração glomerular e transporte ativo. Até 92% de uma única dose são excretados inalterados na urina dentro de 24 horas após a administração IV, seguindo-se por excreção de 1-2% da dose retida diariamente.
Pequenas quantidades são excretadas nas fezes, provavelmente através da bile.
O padrão de eliminação, entretanto, varia consideravelmente de acordo com a dosagem e via de administração. A excreção de metotrexato fica prejudicada e ocorre acumulação mais rapidamente em pacientes com função renal insuficiente. Além disso, a administração simultânea de ácidos orgânicos fracos como os salicilatos pode suprimir a depuração do metotrexato. O fármaco é lentamente liberado de compartimentos de terceiro espaço, prolongando o desaparecimento do plasma e aumentando o risco de toxicidade.
Dados de Segurança Pré-Clínicos
A DL50 intraperitoneal de metotrexato foi de 94 e 6-25 mg/kg para camundongos e ratos, respectivamente. A DL50 oral do composto em ratos foi 180 mg/kg. A tolerância ao metotrexato em camundongos aumentou com a idade. Em cães, a dose intravenosa de 50mg/kg foi letal. Os principais alvos após dose única foram os sistemas hemolinfopoiético e trato gastrintestinal.
Os efeitos tóxicos após administrações repetidas de metotrexato foram investigados em camundongos e em ratos. Os principais alvos do metotrexato nas espécies animais acima eram os sistemas hemolinfopoiético, trato gastrintestinal, pulmões, fígado, rins, testículos e pele. A tolerância dos camundongos a doses crônicas de metotrexato aumentou com a idade.
O metotrexato foi genotóxico nos vários testes realizados in vitro e in vivo, tóxico aos órgãos reprodutores masculinos e embriotóxico e teratogênico em camundongos, ratos e coelhos.
Não foi encontrada qualquer evidência de carcinogenicidade nos estudos do ciclo de vida de camundongos e hamsteres. Contudo, o metotrexato, como outros fármacos citotóxicos, deve ser considerado potencialmente carcinogênico.
Características farmacológicas miantrex cs
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