O abatacepte, um modulador seletivo da co-estimulação, inibe a ativação da célula T (linfócito T) ligando-se ao CD80 e CD86, dessa forma bloqueando a interação com CD28. Esta interação fornece um sinal co-estimulante necessário para a ativação completa dos linfócitos T. Linfócitos T ativados são envolvidos na patogênese da artrite reumatóide (AR) e são encontrados na sinóvia de pacientes com AR. In vitro, o abatacepte diminui a proliferação da célula T e inibe a produção das citocinas fator de necrose tumoral alfa (TNFa), interferon-? e interleucina-2. Em um modelo de artrite induzido por colágeno no rato, o abatacepte suprime a inflamação, diminui a produção de anticorpo anticolágeno e reduz a produção de interferon-? antígeno-específica. A relação entre estes marcadores de resposta biológica e os mecanismos pelos quais o ORENCIA exerce seus efeitos na AR é desconhecida. Farmacodinâmica Em estudos clínicos com ORENCIA usando doses aproximadas de 10 mg/kg, foram observadas diminuições em: níveis séricos de receptor de interleucina-2 solúvel, interleucina-6 sérica, fator reumatóide, proteína-c reativa(PCR), metaloproteinase-3 e no fator de necrose tumoral alfa (TNFa). Essas alterações são consistentes com o mecanismo de ação desse modulador seletivo da co-estimulação. A relação entre estes marcadores de resposta biológica e os mecanismos pelos quais o ORENCIA exerce seus efeitos na AR é desconhecida. Farmacocinética A farmacocinética do abatacepte foi estudada em indivíduos adultos sadios após uma única infusão intravenosa de 10 mg/kg e em pacientes com AR após múltiplas infusões intravenosas de 10 mg/kg (veja a Tabela 1). Tabela 1: Parâmetros Farmacocinéticos (Média, Variação) em Indivíduos Saudáveis e Pacientes com AR Após Infusão(ões) Intravenosa(s) de 10 mg/kg Parâmetro PK Indivíduos Sadios (Após 10 mg/kg de dose única) n=13 Pacientes com AR (Após doses múltiplas de 10 mg/kga) n=14 Concentração de Pico (Cmax) [mcg/mL] 292 (175-427) 295 (171-398) Meia-vida terminal (t1/2) [dias] 16,7 (12-23) 13,1 (8-25) Clearance sistêmico (CL) [mL/h/kg] 0,23 (0,16-0,30) 0,22 (0,13-0,47) Volume de distribuição (Vss) [L/kg] 0,09 (0,06-0,13) 0,07 (0,02-0,13) a Infusões intravenosas múltiplas foram administradas nos dias 1, 15, 30 e em seguida mensalmente. A farmacocinética do abatacepte em pacientes com AR e em pacientes sadios pareceu ser comparável. Em pacientes com AR, após infusões intravenosas múltiplas, a farmacocinética do abatacepte mostrou aumentos proporcionais de Cmax e AUC com a variação da dose de 2 mg/kg a 10 mg/kg. A 10 mg/kg, a concentração sérica pareceu atingir um estado de equilíbrio no dia 60 com uma concentração de vale (variação) média de 24 (1-66) mcg/mL. Nenhum acúmulo sistêmico de abatacepte ocorreu por ocasião da continuação do tratamento repetido com 10 mg/kg em intervalos mensais em pacientes com AR. As análises farmacocinéticas da população em pacientes com AR revelou que havia uma tendência em relação a um clearance mais elevado de abatacepte com o aumento do peso corporal. Idade e sexo (quando corrigidos em relação ao peso corporal) não afetaram o clearance. Metotrexato (MTX) concomitante, anti-inflamatórios não-esteroidais (AINEs), corticosteróides e agentes bloqueadores de TNF não influenciaram o clearance do abatacepte. A farmacocinética do abatacepte não foi estudada em crianças e adolescentes. Nenhum estudo formal foi conduzido para examinar os efeitos da insuficiência renal ou hepática na farmacocinética do abatacepte.
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