Características farmacológicas pamidrom

Farmacodinâmica
O pamidronato dissódico, substância ativa de PAMIDROM, é um potente inibidor da reabsorção óssea mediada por osteoclastos. Liga-se fortemente aos cristais de hidroxiapatita, inibindo a formação e a dissolução desses cristais in vitro. A inibição da reabsorção óssea osteoclástica in vivo pode, ao menos em parte, ser causada pela ligação do fármaco ao mineral ósseo (matriz óssea).
O pamidronato dissódico inibe o acesso de precursores osteoclásticos para o tecido ósseo e sua subseqüente transformação em osteoclastos maduros com atividade de reabsorção óssea. Entretanto, o efeito de anti-reabsorção local e direto do bisfosfonato ligado ao osso parece ser o mecanismo de ação predominante in vitro e in vivo.
Estudos experimentais demonstraram que o pamidronato dissódico inibe a osteólise induzida por tumor, quando administrado antes ou no momento da inoculação ou do transplante com células tumorais. Alterações bioquímicas, que refletem o efeito inibitório de PAMIDROM na hipercalcemia induzida por tumor são caracterizadas por diminuição do cálcio e do fosfato sérico e, secundariamente, por diminuição da excreção urinária de cálcio, fosfato e hidroxiprolina. A hipercalcemia pode conduzir a depleção do líquido extracelular e a redução na taxa de filtração glomerular (TFG). Pelo controle da hipercalcemia, PAMIDROM melhora a TFG e diminui os níveis elevados de creatinina sérica na maioria dos pacientes.
Estudos clínicos em pacientes com metástases ósseas predominantemente líticas ou mieloma múltiplo demonstraram que o pamidronato dissódico previne ou retarda eventos relacionados aos ossos (hipercalcemia, fraturas, radioterapia, cirurgia óssea e compressão medular) e reduz a dor óssea. Quando utilizado em combinação com tratamento anticâncer padrão, pamidronato dissódico leva ao retardo na progressão das metástases ósseas. Adicionalmente, metástases ósseas osteolíticas que se demonstraram refratárias à terapia citotóxica e hormonal podem apresentar evidências radiológicas de estabilização da doença ou esclerose.
A doença óssea de Paget, que é caracterizada por áreas localizadas de reabsorção e formação óssea aumentadas, com alteração qualitativa na remodelação óssea, tem boa resposta ao tratamento com pamidronato dissódico. A remissão clínica e bioquímica da doença foi demonstrada por cintilografia óssea, redução na hidroxiprolina urinária e fosfatase alcalina sérica e por melhoria sintomática.
Farmacocinética
Características gerais – O pamidronato dissódico apresenta forte afinidade por tecidos calcificados, não tendo sido observada a eliminação total do pamidronato do organismo durante o período em que foram realizados os estudos experimentais. Os tecidos calcificados são, portanto, considerados como os locais de “eliminação aparente”.
Absorção – O pamidronato dissódico é administrado por infusão intravenosa. Por definição, a absorção é completa ao final da infusão.
Distribuição – As concentrações plasmáticas de pamidronato elevam-se rapidamente após o início da infusão, caindo rapidamente quando a infusão é interrompida. A meia-vida aparente no plasma é de cerca de 48 minutos. As concentrações aparentes no steady-state (estado de equilíbrio) são portanto atingidas com infusões de mais de 2 a 3 horas de duração. Os picos de concentrações plasmáticas de pamidronato dissódico de cerca de 10 nmol/ml são atingidos após infusão endovenosa de 60 mg administrados durante 1 hora.
Em animais e no homem, uma porcentagem semelhante da dose é retida no organismo após cada administração de pamidronato dissódico. Assim, o acúmulo de pamidronato no osso não é limitado pela sua capacidade, sendo dependente somente da dose cumulativa total administrada.
A porcentagem de pamidronato circulante ligado a proteínas plasmáticas é relativamente baixa (cerca de 54%), e aumenta quando as concentrações de cálcio estão patologicamente elevadas.
Eliminação – O pamidronato dissódico não parece ser eliminado por biotransformação. Após infusão intravenosa, cerca de 20% a 55% da dose são recuperados na urina em 72 horas como pamidronato inalterado. Durante os períodos de estudos experimentais, a fração de dose remanescente permaneceu retida no organismo. A porcentagem da dose retida no organismo independe das doses administradas (intervalos de 15 a 180 mg) e das velocidades de infusão (intervalo de 1,25 a 60 mg/h). A eliminação do pamidronato na urina é biexponencial, com meias-vidas aparentes de cerca de 1 hora e 36 minutos, e 27 horas. O clearance (depuração) plasmático aparente total é de cerca de 180 ml/min e o clearance (depuração) renal aparente é de cerca de 54 ml/min. Há uma tendência de correlação entre o clearance (depuração) renal de pamidronato e o clearance (depuração) de creatinina.
Características em pacientes – O clearance (depuração) hepático e metabólico do pamidronato não é significativo. Não é de se esperar, portanto, que distúrbios da função hepática influenciem a farmacocinética de PAMIDROM. Assim, PAMIDROM apresenta pequeno potencial para interações com outros fármacos, tanto no nível metabólico como no nível de ligação protéica.
A AUC (área sobre a curva) plasmática média é aproximadamente dobrada em pacientes com insuficiência renal grave (clearance (depuração) de creatinina < 30 ml/min). A taxa de excreção urinária diminui com a redução do clearance (depuração) de creatinina, embora a quantidade total excretada na urina não seja muito influenciada pela função renal. A retenção do pamidronato dissódico no organismo é, portanto, similar em pacientes portadores ou não de insuficiência renal, não se fazendo necessários ajustes de dose nesses pacientes, quando se utilizam os esquemas de dose recomendados.
Dados de segurança pré-clínicos
A toxicidade do pamidronato dissódico é caracterizada por efeito direto (citotóxico) em órgãos com alto suprimento de sangue, particularmente os rins após exposição intravenosa. O composto não é mutagênico e não parece ter potencial carcinogênico.