ESTUDOS EM ANIMAIS:
Em estudos de curto prazo em ratos, tais como outros antagonistas do NMDA, houve indução da vacuolização e necrose neuronal (lesões de Olney) precedida de ataxia e outros sinais pré-clínicos apenas quando a memantina foi administrada em doses que conduzem a concentrações séricas máximas muito elevadas. Em estudos de longo prazo em roedores ou não roedores, estes efeitos nunca foram observados e, portanto, a relevância clínica destas evidências é desconhecida.
Em estudos de toxicidade repetida em roedores e cães foram observadas, inconsistentemente, alterações oculares, o que não ocorreu em macacos. Nos estudos clínicos com a memantina, os exames oftalmológicos específicos não revelaram alterações oculares.
Com doses elevadas em roedores foram observados fosfolipídios nos macrófagos pulmonares devido à acumulação da memantina nos lisossomas, sendo este efeito reconhecido em outras substâncias ativas com propriedades anfifílicas catiônicas. Existe uma relação possível entre esta acumulação e a vacuolização observada nos pulmões. A relevância clínica destes achados é desconhecida.
Genotoxicidade, carcinogenicidade e teratogenicidade
Não foi observada genotoxicidade nos estudos padronizados com a memantina.
Em estudos de longo prazo em ratos, não existem indícios de carcinogenicidade.
Em doses maternas tóxicas em ratos e coelhos, a memantina não foi teratogênica, e não foram observados efeitos adversos na fertilidade. Em níveis de exposição idênticos ou ligeiramente superiores aos níveis humanos, foi observada a redução do crescimento do feto em ratos.
ESTUDOS EM HUMANOS:
Num estudo piloto de utilização da memantina em monoterapia, numa população de pacientes com a doença de Alzheimer moderada a grave (pontuação inicial no mini exame do estado mental – MMSE – compreendida entre 3 e 14), foi incluído um total de 252 pacientes ambulatoriais e, após 6 meses de estudo, foi evidenciado efeitos benéficos da memantina em comparação com o placebo (análise dos casos observados pela Impressão de Mudança Baseada na Entrevista com o Clínico – CIBIC-plus: p=0,025; Estudo Cooperativo da Doença de Alzheimer/Atividades da Vida Diária – ADCS-ADLsev: p=0,003; Bateria de Comprometimento Grave – SIB: p=0,002)1.
Num estudo piloto de utilização da memantina em monoterapia, no tratamento da doença de Alzheimer leve a moderada (pontuação inicial no MMSE entre 10 e 22), foram incluídos 403 pacientes. Este estudo demonstrou que os pacientes tratados com memantina apresentaram um efeito estatisticamente significativo melhor do que aqueles que receberam placebo, em relação às medidas primárias: Escala de Avaliação da Doença de Alzheimer – ADAS-cog (p=0,003) e CIBIC-plus (p=0,004) na semana 24 com base na última observação levada adiante (LOCF)2.
Num outro estudo em monoterapia com a memantina, no tratamento da doença de Alzheimer leve a moderada, foi randomizado um total de 470 pacientes (pontuação inicial no MMSE de 11 a 23) e, na análise primária, definida prospectivamente, não foi observado significado estatístico na medida de eficácia primária na semana 243.
Uma meta-análise contendo dados de estudos de pacientes com doença de Alzheimer, moderada a grave (pontuação inicial no MMSE abaixo de 20), referente à 6 estudos clínicos fase III, placebo-controlados, com duração de 6 meses, que incluiu estudos em monoterapia e estudos nos quais os pacientes recebiam uma dose fixa de um inibidor da acetilcolinesterase, demonstrou a existência de um efeito estatisticamente significativo a favor do tratamento com a memantina nos domínios cognitivo, global e funcional4. Nos casos nos quais os pacientes apresentaram uma piora simultânea nos três domínios, os resultados mostraram um benefício estatisticamente significativo da memantina na prevenção desta piora, uma vez que, 2 vezes mais dos pacientes no grupo placebo apresentaram piora nos três domínios do que no grupo memantina (21% vs 11%, p<0,0001)5.
Referências bibliográficas
1)Reisberg B, Doody R, Stöffler A, Schmitt F, Ferris S, Möbius HJ. Memantine in moderate-to-severe Alzheimer’s disease. N Engl J Med. 2003; 348:1333-41.
2)Peskind ER, Potkin SG, Pomara N, Ott BR, Graham SM, Olin JT, McDonald S. Memantine treatment in mild to moderate Alzheimer disease: a 24-week randomized, controlled trial. Am J Geriatr Psychiatry. 2006 Aug; 14(8):704-15.
3)Bakchine S, Loft H. Memantine treatment in patients with mild to moderate Alzheimer’s disease: results of a randomised, double-blind, placebo-controlled 6-month study. J Alzheimers Dis. 2008 Feb; 13(1):97-107.
4)Winblad B, Jones RW, Wirth Y, et al. Memantine in moderate to severe Alzheimer´s Disease: a meta-analysis of randomized clinical trials. Dement Geriatr Cogn Disord. 2007; 24: 20-7.
5)Wilkinson D, Andersen HF. Analysis of the effect of memantine in reducing the worsening of clinical symptoms in patients with moderate to severe Alzheimer´s disease. Dement Geriatr Cogn Disord. 2007; 24(2): 138-45.
Resultados de eficácia alois
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