Não foram realizados estudos para avaliar as possíveis interações medicamentosas da Naltrexona com outras substâncias que não os opioides. Consequentemente deve haver cuidado na administração concomitante com outras drogas.
A segurança e a eficácia do uso concomitante de Naltrexona e Dissulfiram são desconhecidas. Desaconselha-se o uso concomitante destas duas drogas hepatotóxicas, a não ser que os benefícios justifiquem o risco.
O uso de Tioridazina com a Naltrexona demonstrou provocar letargia e sonolência.
Os pacientes em tratamento com Naltrexona podem não se beneficiar quando usarem medicamentos contendo opioides como os preparados contra a tosse e resfriados e opioides analgésicos. Em situações emergenciais quando houver necessidade de analgesia opioide em pacientes recebendo Naltrexona, a quantidade necessária do opioide pode ser maior que a usual, e a depressão respiratória resultante pode ser maior e mais prolongada.