Resultados de eficácia rilutek

Estudo duplo-cego, placebo-controlado envolvendo 155 pacientes com esclerose lateral amiotrófica (ELA, 32 de início bulbar, 123 de início nos membros) relatou modificação favorável do curso da doença durante administração de longo prazo de riluzol oral 100 mg diariamente (Bensimon et al, 1994). Foi observada uma vantagem significativa de sobrevida em favor de riluzol após um ano de tratamento; 74% e 58% dos pacientes recebendo riluzol e placebo, respectivamente, permaneceram vivos. Ao final do período controlado por placebo, as taxas de sobrevida também foram significativas, mas menos impressionantes (49% riluzol, 37% placebo), sugerindo diminuição da eficácia ao longo do tempo. A análise de subgrupo revelou aumento da sobrevida em pacientes com doença de início bulbar; taxas de sobrevida em pacientes com doença de início nos membros não diferiu significativamente do placebo. O efeito de sobrevida no grupo de início nos membros foi forte o suficiente para influenciar os resultados gerais. A taxa de deterioração da força muscular também diminuiu significativamente em comparação ao placebo. Não houve diferença entre os grupos, no que diz respeito ao escore de função dos membros ou função bulbar.
Um estudo fase III, de larga escala, multicêntrico, duplo-cego, placebo-controlado, de variação de dose (n = 959) que incluiu pacientes de estudos prévios (Bensimon et al, 1994), sugere aumento da sobrevida em pacientes ELA recebendo riluzol: uma diminuição de 35% do risco de morte ou traqueotomia em 18 meses (Lacomblez et al, 1996). Após 18 meses, 57% dos pacientes, recebendo riluzol 100 mg diariamente, sobreviveram sem traqueotomia quando comparados a 50% dos pacientes que receberam placebo; as taxas de sobrevida com 50 mg/dia e 200 mg/dia foram de 55% e 57%, respectivamente. Usando valores de risco ajustados, a diferença nas taxas de sobrevida após 18 meses alcançou significância com 100 mg/dia, mas combinando todas as doses e usando um teste log-rank sem ajuste para prognóstico, a diferença entre riluzol e placebo quase não alcançou significância. Foram observados melhores resultados em 12 meses do que em 18 meses para 100 mg/dia relativo ao placebo (taxa de sobrevida de 74% versus 63%), e as diferenças nesse período foram significativas nas análises não ajustada e de risco ajustado (Lacomblez et al, 1996; Anon, 1995). O riluzol falhou na melhora significativa do estado funcional, incluindo força muscular, função bulbar ou função dos membros; e não foi notado aumento da espasticidade e pressão arterial. Os efeitos de riluzol não foram significativamente diferentes entre os grupos com doença de início bulbar e de início nos membros (Lacomblez et al, 1996). Análise adicional deste estudo revelou que pacientes nos estágios iniciais (leve) da doença recebendo riluzol permaneceram com estado de saúde leve por mais tempo (p menor do que 0,05). A terapia com riluzol não demonstrou qualquer benefício em pacientes com ELA mais avançada (Riviere et al, 1998). No entanto, as conclusões deste estudo (Lacomblez et al, 1996) têm sido questionadas, com algumas conclusões de revisores de que o medicamento pode produzir apenas resultados marginais (Miller et al, 1996; Guiloff et al, 1996; Riggs & Hobbs, 1996).

Dados de segurança pré-clínica:
Carcinogenicidade
Riluzol não revelou qualquer potencial carcinogênico tanto em ratos quanto em camundongos.
Mutagenicidade
Os ensaios de genotoxicidade in vitro, utilizando a fração hepática S9 de rato como modelo de metabolismo e os ensaios in vivo em ratos e camundongos não revelaram evidência de potencial genotóxico para riluzol. Os ensaios in vitro realizados com riluzol consistiram em testes de mutação genética (teste de Ames, teste HGPRT em células de linfoma de camundongos e ensaios em linfoma de camundongos) e testes de aberração cromossômica em linfócitos de seres humanos. Os ensaios in vivo consistiram em testes de micronúcleos da medula óssea de camundongos e em testes de aberração cromossômica na medula óssea de camundongos. Houve resposta clastogênica equivocada nos ensaios in vitro de aberração cromossômica dos linfócitos, a qual não se reproduziu em um segundo ensaio realizado em concentrações equivalentes ou maiores; riluzol foi, portanto, considerado não-clastogênico em linfócitos humanos.
O N-hidroxi-riluzol, principal metabólito ativo do riluzol, foi considerado positivo para a indução de alterações cromossômicas em células in vitro de linfoma de camundongos (ensaios em linfoma de camundongos e teste em micronúcleos da linhagem de células L5178Y), porém não induziram mutações genéticas nestas células (teste HPRT em células da linhagem L5178Y). Além disso, visto que N-hidroxi-riluzol foi negativo em todos os outros testes in vitro (dois testes de Ames com e sem camundongos ou hamster S9, um teste UDS in vitro nos hepatócitos de camundongos, dois testes de aberração cromossômica em linfócitos de seres humanos) e em um teste in vivo (teste em micronúcleos da medula óssea de camundongos), este efeito clastogênico foi considerado não relevante para os seres humanos.
Prejuízo da fertilidade
Num único estudo de toxicidade, a ausência de corpo lúteo foi observada com incidência maior nos ovários de ratas fêmeas tratadas em comparação ao grupo controle. Esta ocorrência isolada não foi observada em nenhum outro estudo ou espécie animal.
Estudos de fertilidade em ratos revelaram leve prejuízo do desempenho reprodutivo e da fertilidade em doses de 15 mg/Kg/dia (que é maior do que a dose terapêutica), provavelmente devido a sedação e letargia.
Outros
Reduções nos parâmetros das hemácias e/ou alterações nos parâmetros hepáticos foram observadas de forma não consistente nos estudos de toxicidade subaguda e crônica em ratos e macacos. Observou-se anemia hemolítica em cães.
Todos estes resultados foram observados com doses 2 -10 vezes superiores à dose humana de 100 mg/dia.