Propriedades farmacodinâmicas
Mecanismo de ação e efeitos farmacodinâmicos
O salmeterol é um agonista seletivo de ação prolongada (12 horas) do receptor 2-adrenérgico; apresenta uma longa cadeia lateral que se liga ao sítio externo do receptor.
Essa propriedade farmacológica do salmeterol oferece proteção mais efetiva contra a broncoconstrição induzida por histamina e permite uma broncodilatação prolongada (de pelo menos 12 horas), maior do que a oferecida por doses convencionais de 2-agonistas de curta duração.
Testes in vitro demonstraram que o salmeterol é um inibidor potente e de longa duração da liberação de mediadores derivados dos mastócitos do pulmão humano, como histamina, leucotrienos e prostaglandina D2. No ser humano, o salmeterol inibe as fases primária e tardia da resposta ao alérgeno inalado. A inibição da resposta tardia persiste por mais de 30 horas após dose única, quando o efeito broncodilatador já não é mais evidenciado. A dose única de salmeterol atenua a hiperatividade brônquica. Tais propriedades indicam que esse fármaco possui atividade adicional não broncodilatadora, cuja importância clínica completa ainda não está clara.
O mecanismo é diferente do efeito anti-inflamatório dos corticosteroides, que não devem ser interrompidos nem ter sua dose reduzida quando o salmeterol é introduzido no tratamento.
O salmeterol tem sido estudado no tratamento de condições associadas à doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) e demonstrou melhorar a função pulmonar e a qualidade de vida em pacientes com essa doença. Atua como um 2-agonista no componente reversível da DPOC. Estudos in vitro demonstraram que o salmeterol também aumenta a frequência de batimentos ciliares das células epiteliais do brônquio humano e reduz o efeito das toxinas de Pseudomonas no epitélio brônquico de pacientes com fibrose cística.
Propriedades farmacocinéticas
O salmeterol atua localmente nos pulmões, por isso os níveis plasmáticos desse fármaco não contribuem para seu efeito terapêutico. Adicionalmente, os dados existentes obtidos nos estudos farmacocinéticos do salmeterol são limitados, devido à dificuldade técnica de realizar ensaios com a droga no plasma. Isso porque após a administração as concentrações plasmáticas do salmeterol são muito baixas (de aproximadamente 200 pg/mL ou menos).
Em um estudo de interação medicamentosa controlado com placebo, cruzado, realizado em 15 indivíduos sadios, a coadministração de Serevent® Diskus® (50 mcg duas vezes ao dia por via inalatória) com o inibidor do citocromo P450 3A4 (CYP3A4) cetoconazol (400 mg uma vez ao dia por via oral) durante sete dias resultou em aumento significativo da concentração plasmática do salmeterol: 1,4 vez a Cmáx e 15 vezes a ASC. Não houve aumento de acumulação de salmeterol durante a administração repetida. Em três dos indivíduos analisados foi retirada a coadministração de Serevent® Diskus® com cetoconazol devido a prolongamento do intervalo QTc ou palpitações com taquicardia sinusal. Nos 12 indivíduos restantes, a coadministração desses dois medicamentos não resultou em efeito clinicamente significativo sobre o ritmo cardíaco, os níveis séricos de potássio ou a duração do QTc (ver Advertências e Precauções e Interações Medicamentosas).
Absorção
Após a administração de doses regulares de salmeterol, pode-se detectar a presença de ácido hidroxinaftoico na circulação sistêmica, atingindo-se no estado de equilíbrio concentrações de aproximadamente 100 ng/mL. Essas concentrações são até 1.000 vezes menores do que as observadas em estudos de toxicidade; em terapia regular de longa duração (de mais de 12 meses) em pacientes com obstrução das vias aéreas, elas não produziram efeitos maléficos.
Metabolismo
Um estudo in vitro demonstrou que o salmeterol é extensivamente metabolizado ao α-hidroxissalmeterol (oxidação alifática) pelo citocromo P450 3A4 (CYP3A4). Outro estudo, com salmeterol e eritromicina em voluntários sadios, não mostrou alterações clínicas significativas nos parâmetros farmacocinéticos do salmeterol com doses de eritromicina de 500 mg três vezes ao dia.
No entanto, em um estudo de interação de salmeterol com cetoconazol observou-se como resultado um aumento significativo da concentração plasmática de salmeterol (ver Advertências e Precauções e Interações Medicamentosas).
Características farmacológicas serevent diskus
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