Características farmacológicas sirdalud

Grupo farmacoterapêutico: relaxantes musculares, outros agentes de ação central, código ATC: M03B X02.

Mecanismo de ação
A tizanidina é um relaxante muscular esquelético que atua de forma central. O seu principal local de ação é a medula espinhal, onde evidências sugerem que, pela estimulação de receptores alfa2 pré-sinápticos, ocorre inibição da liberação de aminoácidos excitatórios que estimulam os receptores N-metil-D-aspartato (NMDA). A transmissão do sinal polissináptico aos interneurônios espinhais, os quais são responsáveis pelo tônus muscular excessivo, é então inibida e o tônus muscular é reduzido. Adicionalmente às propriedades miorrelaxantes, a tizanidina também exerce um efeito analgésico central moderado.

Propriedades farmacodinâmicas
Sirdalud é eficaz tanto contra os espasmos musculares dolorosos agudos como contra a espasticidade crônica de origem espinhal e cerebral. Reduz a resistência a movimentos passivos, alivia os espasmos e o clônus, e melhora a força muscular voluntária.
A atividade antispástica (medida pelo Ashworth score e teste pendular) e efeitos adversos (frequência cardíaca e pressão sanguínea) de Sirdalud estão relacionados às concentrações plasmáticas de tizanidina.

Propriedades farmacocinéticas
– Absorção
A tizanidina é absorvida de forma rápida e quase completa, atingindo picos de concentração plasmática aproximadamente uma hora após a administração da dose. A biodisponibilidade absoluta média da formulação em comprimidos é de cerca de 34% (CV 38%) por causa do extenso metabolismo de primeira passagem. A concentração plasmática máxima média alcançada (Cmáx) da tizanidina é de 12,3 ng/mL (CV 10%) e 15,6 ng/mL (CV 13%) após administração única e administração de doses repetidas de 4 mg, respectivamente.
A ingestão concomitante de alimentos não apresenta influência significativa no perfil farmacocinético da tizanidina (administrado em 4 mg). Apesar da alimentação aumentar o valor da Cmáx em aproximadamente 1/3, isso não é considerado como sendo de qualquer relevância clínica e a absorção (ASC) não é significativamente afetada.

– Distribuição
O volume médio de distribuição no steady state (estado de equilíbrio) (Vss) após a administração i.v. é de 2,6 L/kg (CV 21%). A ligação às proteínas plasmáticas é de 30%.

– Biotransformação / Metabolismo
O fármaco tem demonstrado que é rápida e extensivamente metabolizado pelo fígado (em torno de 95%). A tizanidina é principalmente metabolizada pela citocromo P450 1A2 in vitro. Os metabólitos parecem ser inativos.

– Eliminação
A tizanidina é eliminada da circulação sistêmica com uma meia-vida terminal média de duas a quatro horas. Os metabólitos são excretados primeiramente através dos rins (aproximadamente 70% da dose). O fármaco inalterado é excretado por via urinária somente em uma pequena extensão (aproximadamente 4,5%).

– Linearidade
A tizanidina possui farmacocinética linear em uma taxa de dose de 1 a 20 mg.

Populações especiais
– Pacientes com danos renais [clearance (depuração) de creatinina < 25 mL/min].
Foram encontrados valores médios dos níveis plasmáticos máximos como sendo duas vezes superiores aos de voluntários normais e a meia-vida terminal prolongou-se por aproximadamente 14 horas, resultando em valores de ASC significativamente maiores (aproximadamente seis vezes o valor médio) (vide “Advertências e precauções”).

– Pacientes com danos hepáticos
Não foram realizados estudos específicos nesta população. Como a tizanidina é extensivamente metabolizada no fígado pela enzima CYP1A2, problemas hepáticos podem aumentar a sua exposição sistêmica. Sirdalud é contraindicado em pacientes com danos hepáticos graves (vide “Contraindicações”).

– Pacientes idosos (≥ 65 anos)
Os dados de farmacocinética nesta população são limitados.

– Efeitos de gênero
O gênero não apresentou efeitos clínicos significativos na farmacocinética da tizanidina.

– Sensibilidade étnica
Não foram estudados impactos de sensibilidade étnica e racial na farmacocinética da tizanidina.

Dados de segurança pré-clínicos
– Toxicidade aguda
A tizanidina possui uma toxicidade aguda de baixa ordem. Os sinais de superdose estão relacionados à ação farmacológica do fármaco.

– Toxicidade crônica e subcrônica
Em um estudo de 13 semanas de toxicidade oral em ratos, foram administradas doses diárias de 1,7; 8 e 40 mg/kg. A maioria dos achados: excitação motora, agressividade, tremor e convulsões, foram relacionados com a estimulação do sistema nervoso central (SNC) e ocorreram principalmente na dose mais elevada.
Foram observadas alterações no eletrocardiograma (ECG) e efeitos no SNC com doses diárias maiores ou iguais a 1 mg/kg em cães (estudo de 13 semanas com doses de 0,3; 1 e 3 mg/kg/dia dadas como cápsulas e estudo de 52 semanas com 0,15; 0,45 e 1,5 mg/kg/dia). Esses representaram efeitos farmacológicos exagerados. Aumentos transitórios da TGP sérica observados com doses diárias maiores ou iguais a 1 mg/kg não foram relacionados a achados histopatológicos, porém indicam que o fígado é um órgão-alvo em potencial.

– Mutagenicidade
Diferenças nos ensaios in vitro, bem como nos ensaios in vivo e citogenéticos não comprovaram o potencial mutagênico da tizanidina.

– Carcinogenicidade
Não houve indicação de carcinogenicidade potencial em ratos ou camundongos, aos quais se administrou doses diárias de até 9 mg/kg e 16 mg/kg, respectivamente, junto com a alimentação.

– Toxicidade reprodutiva
Estudos reprodutivos realizados em ratos em doses de 3 mg/kg/dia e coelhos em doses de 30 mg/kg/dia, não demonstraram evidências de teratogenicidade. Níveis de dose de 10 e 30 mg/kg/dia aumentaram o tempo de gestação em ratos fêmeas. Perdas de filhotes pré-natal e pós-natal foram aumentadas e ocorreu retardo no desenvolvimento. Nessas doses, as fêmeas mostraram sinais acentuados de relaxamento muscular e sedação.