Características farmacológicas stavigile

Stavigile® tem como princípio ativo a modafinila, que é um composto racêmico, denominado quimicamente como 2-[(difenilmetil)-sufinil] acetamida, com peso molecular de 273,36 e fórmula empírica C15H15NO2S; apresenta-se como um pó cristalino branco a quase branco, praticamente insolúvel em água e em ciclo-hexano e fracamente solúvel em metanol e acetona.
A modafinila é um estimulante não anfetamínico que promove o estado de vigília. Seu mecanismo de ação exato é desconhecido, mas seu efeito parece estar ligado à potencialização da atividade dopaminérgica e possivelmente alfa1- adrenérgica especificamente no cérebro, promovendo o estado de vigília, embora seu perfil farmacocinético não seja idêntico ao das aminas simpatomiméticas (anfetamina e metilfenidato).
Em concentrações farmacologicamente significativas, a modafinila se liga fracamente aos receptores da norepinefrina, serotonina, dopamina, ácido gama-aminobutírico (GABA), adenosina, histamina-3, melatonina ou benzodiazepínicos. Ela também não inibe as atividades da adenilciclase, catecol-O-metiltransferase, monoaminoxidase-b (MAO-b) ou fosfodiesterases II-VI, óxido nítrico sintetase ou tirosina hidroxilase.
Não age direta ou indiretamente como agonista no receptor dopaminérgico e não apresenta atividade em vários modelos pré-clínicos in vivo capazes de detectar o aumento da atividade dopaminérgica.
In vitro, a modafinila se liga ao sítio de recaptação da dopamina, levando ao aumento da dopamina extracelular, sem aumentar sua liberação. Os efeitos promotores de vigília da modafinila são antagonizados pelos antagonistas dos receptores D1/D2 sugerindo uma atividade agonista indireta.
Esta substância não demonstrou atividade simpatomimética nas preparações de ductos deferentes de ratos (estimulados eletricamente ou por agonista) nem aumentou a formação do receptor adrenérgico mediado pelo segundo mensageiro fosfatidilinositol, em modelos in vitro. No gato, doses equivalentes de metilfenidato e anfetamina promotoras de vigília aumentaram a ativação neuronal em todo o cérebro.
A modafinila em dose equivalente aumentou a ativação neuronal seletiva e eminente em regiões mais discretas do cérebro. Além de seus efeitos promotores de vigília e habilidade para aumentar a atividade locomotora em animais, a modafinila produz efeitos psicoativos e eufóricos, alterações no humor, percepção e sentimentos típicos de outros estimulantes do SNC nos humanos.
No homem, a modafinila restaura e/ou melhora os níveis e a duração da vigília e do alerta, de forma dose dependente.
Os enantiômeros ópticos da modafinila têm ações farmacológicas similares em animais. Os dois principais metabólitos da modafinila, o ácido modafinílico e o modafinilsulfonato, parecem não contribuir com as propriedades ativadoras do SNC pela modafinila.
A modafinila é uma substância racêmica cujos enantiômeros apresentam farmacocinéticas distintas em humanos, nos quais a meia-vida do isômero levógiro é três vezes maior do que a do dextrógiro. Não ocorre interconversão entre os enantiômeros. A concentração de modafinila após dosagem diária consiste de 90% do l-isômero e 10% do d-isômero. Ameia-vida de eliminação após múltiplas doses é de 15 horas. Os enantiômeros da modafinila exibem cinética linear após doses múltiplas de 200-600 mg em doses únicas diárias em voluntários sadios. Os estados de equilíbrio aparentes da modafinila total e l-modafinila são atingidos após dois a quatro dias.
Esta substância é rapidamente absorvida no trato gastrintestinal com pico plasmático entre duas e quatro horas. A presença de alimentos não interfere na biodisponibilidade da modafinila, mas sua absorção (tmáx) pode ser retardada em até uma hora se ingerida com alimentos.
A modafinila distribui-se bem por todos os tecidos, com volume de distribuição aparente (cerca de 0,9 L/kg) maior que o volume total corpóreo total de água (0,6 L/kg). No plasma humano, in vitro, liga-se moderadamente às proteínas plasmáticas (cerca de 60%, principalmente à albumina). A modafinila (concentrações séricas no estado de equilíbrio após doses de 200 mg/d) não demonstrou deslocamento da proteína de ligação da varfarina, diazepam ou propranolol. Mesmo em concentrações maiores (1000 mcM; 25 > Cmáx de 40 mcM, 400 mg/d), a modafinila não afetou a ligação da varfarina. O ácido modafinílico em concentrações > 500 mcM diminui a extensão da ligação da varfarina, mas estas concentrações são 35 vezes maiores que as terapêuticas.
A principal via de eliminação é por metabolismo hepático (cerca de 90%) com subsequente eliminação renal dos metabólitos. A alcalinização da urina não afeta a eliminação da modafinila. O metabolismo se dá através de desaminação hidrolítica, S-oxidação, hidroxilação do anel aromático e conjugação glucuronídica. Menos de 10% da dose administrada é excretada inalterada.
Num estudo clínico com modafinila radiomarcada uma dose total de 81% foi recuperada 11 dias após a administração, predominantemente na urina (80% versus 1,0% fecais). A maior porção do fármaco na urina foi na forma ácida, mas no mínimo seis metabólitos estavam presentes em concentrações mais baixas. Apenas dois metabólitos atingiram concentrações plasmáticas apreciáveis: modafinila-ácida e modafinila-sulfona. Em modelos pré-clínicos, a modafinila- ácida, a modafinila-sulfona, o ácido-2-[(difenilmetil) sulfonil] acético e a 4-hidroximodafinila, foram inativos ou não demonstraram mediar os efeitos estimulantes da modafinila.
Em adultos, diminuições nos níveis totais de modafinila foram muitas vezes observadas após múltiplas semanas de dosagem, sugerindo autoindução, mas a magnitude das reduções e a inconsistência dessas ocorrências sugerem uma significância clínica mínima. Um acúmulo significante de modafinila-sulfona foi observado após doses múltiplas devido a sua longa meia-vida de eliminação (40 h). A indução de metabolismo enzimático, mais significantemente do citocromo P450 (CYP)3A4, também foi observada in vitro após incubação de culturas de hepatócitos humanos primários com modafinila ein vivo após extensiva administração da modafinila a 400 mg/d.

Efeito sobre a idade: uma leve redução (-20%) no clearance oral (CL/F) da modafinila foi observada num estudo com dose única de 200 mg em 12 indivíduos com idade média de 63 anos (53-72 anos), porém, a alteração não foi considerada clinicamente significante. Num estudo de dose múltipla (300 mg/d) em 12 pacientes com idade média de 82 anos (faixa de67-87 anos), os níveis médios da modafinila plasmática foram aproximadamente o dobro dos historicamente obtidos em indivíduos mais jovens.
Devido aos efeitos potenciais de múltiplas medicações concomitantes na qual a maioria dos pacientes foi tratada, a diferença aparente na farmacocinética da modafinila não pode ser atribuível unicamente aos efeitos da idade. No entanto, esses resultados sugerem que o clearance da modafinila pode estar reduzido nos idosos.

Insuficiência renal: num estudo com modafinila em dose única de 200 mg, uma disfunção renal crônica grave (clearancede creatinina ≤ 20 mL/min) não influenciou significativamente a farmacocinética da modafinila, mas a exposição ao ácido modafinílico (metabólito inativo) foi aumentada em nove vezes.

Insuficiência hepática: a farmacocinética e o metabolismo foram analisados em pacientes com cirrose hepática (seis homens e três mulheres). Três pacientes apresentavam cirrose em estágio B ou B+ (pelo critério de Child) e seis pacientes apresentavam estágio C ou C+. Clinicamente oito de nove pacientes tinham icterícia e todos tinham ascite. Nesses pacientes, o clearance oral da modafinila foi reduzido em cerca de 60% e a concentração do estado de equilíbrio foi o dobro comparado aos indivíduos normais. A dose de modafinila deve ser reduzida em pacientes com comprometimento hepático grave.