Características farmacológicas systen conti

Systen® Conti contém estradiol hemi-hidratado (17-beta-estradiol), que é um estrogênio preparado sinteticamente e acetato de noretisterona, o éster acetato ou noretisterona, que é uma progestina sintética.

Propriedades Farmacodinâmicas
O hormônio ativo de Systen® Conti – 17 beta-estradiol – é o estrogênio biologicamente mais potente produzido pelo ovário. Sua síntese pelos folículos ovarianos é regulada pelos hormônios hipofisários. Como todos os hormônios esteroides, o estradiol se difunde livremente para o interior das células-alvo, onde se liga a macromoléculas específicas (receptores). O complexo estradiol-receptor interage, então, com o DNA genômico, alterando a atividade de transcrição do código genético, o que resulta em aumento ou diminuição da síntese proteica e das funções celulares.
Diferentes taxas do estradiol são secretadas durante as diversas fases do ciclo menstrual. O endométrio é particularmente sensível ao estradiol, que regula a sua proliferação durante a fase folicular do ciclo e, junto com a progesterona, induz as alterações de secreção durante a fase lútea. Por ocasião da menopausa, a secreção do estradiol torna-se irregular, podendo cessar. A falta do estradiol está associada com os sintomas menopáusicos tais como instabilidade vasomotora, distúrbios do sono, humor depressivo, sinais de atrofia vulvovaginal e urogenital e aumento da perda de massa óssea. Além disso, na ausência de estrogênio, há uma crescente evidência de aumento na incidência de doença cardiovascular.
Em contraste com a administração oral de estrogênio, a estimulação da síntese de proteína hepática é amplamente evitada com a administração de estrogênio transdérmico. Consequentemente, não há efeito sobre os níveis circulantes do substrato da renina, globulina ligadora da tireoide, globulina ligadora de hormônio sexual, e globulina ligadora do cortisol. Igualmente, os fatores de coagulação também parecem não ser afetados.
O tratamento de reposição estrogênica tem sido eficaz na maioria das mulheres pós- menopáusicas por compensar a depleção do estradiol endógeno. Demonstrou-se que a administração transdérmica de 50 mcg/dia é eficaz no tratamento dos sintomas menopáusicos.
Em mulheres pós-menopáusicas, Systen® Conti aumenta o estradiol a níveis foliculares iniciais, com uma consequente diminuição dos fogachos, uma melhora do índice de Kupperman e alterações benéficas na citologia vaginal.
Entretanto, há uma substancial evidência de que o tratamento de reposição hormonal está associada com um aumento de câncer endometrial. Há, também, evidências de que o tratamento adjuvante com progestagênios protege contra o câncer endometrial determinado pelos estrogênios. Portanto, as mulheres com útero intacto devem receber um tratamento de reposição hormonal combinando estrogênios com progestagênios.
O acetato de noretisterona, contido no Systen® Conti, é rapidamente hidrolisado à noretisterona, um derivado do grupo 13-metilgonano, com potente atividade progestacional. O acetato de noretisterona transdérmico evita a proliferação endometrial devida ao estrogênio. O tratamento combinando 17 beta-estradiol e acetato de noretisterona é eficaz nos déficits hormonais associados à menopausa.

Informações de estudos clínicos
Alívio dos sintomas de deficiência de estrogênio:
Em mulheres saudáveis pós-menopáusicas com idade entre 40 e 65 anos, a redução de sintomas vasomotores após 3 meses de tratamento foi melhor que 80% e, após um ano, melhor que 90%.
Padrões de sangramento:
Ao iniciar o tratamento com Systen® Conti, episódios de sangramento podem ocorrer, na maioria das vezes, durante o primeiro mês de tratamento, com uma rápida melhora do perfil de sangramento. Em usuárias de primeira vez ou após um período sem hormônios de, pelo menos, 2 semanas, foi observado ausência de sangramento em 33% das mulheres durante os 3 primeiros meses de tratamento e 54% não tiveram sangramento durante os meses 2 e 3. Quando o tratamento com Systen® Conti foi iniciado diretamente após um ciclo de hormônio para tratamento de reposição sequencial, apenas 7,5% das mulheres não apresentaram sangramento durante os primeiros três meses, com 47% reportando ausência de sangramento nos meses 2 e 3. Ao longo do tempo, o sangramento cessou na maioria das mulheres de modo que 63% das mulheres de ambos os grupos não apresentaram sangramento durante os últimos 3 meses, de um período de tratamento de 12 meses com Systen® Conti. Em mulheres com menopausa estabilizada (média de 7 anos desde o último período de menstruação natural), 56% não apresentaram sangramento durante os três primeiros meses de tratamento e 92% não apresentaram sangramento durante os meses 10 a 12.
O sangramento durou cinco dias ou menos, e não mais do que 2 episódios por trimestre em > 95% das pacientes.

Propriedades Farmacocinéticas
O estradiol é rapidamente absorvido a partir do trato gastrintestinal e extensivamente metabolizado pela mucosa intestinal e pelo fígado durante a primeira passagem hepática. A liberação transdérmica do estradiol é suficiente para causar seu efeito sistêmico.
O estradiol distribui-se largamente nos tecidos corporais e liga-se à albumina (60-65%) e à globulina ligada ao hormônio sexual (35-45%), no soro. As frações ligadas às proteínas séricas permanecem inalteradas na liberação transdérmica do estradiol.
O estradiol é rapidamente metabolizado em estrona, farmacologicamente menos ativa, e seus conjugados. O estradiol, a estrona e o sulfato de estrona são interconversíveis uns nos outros, sendo excretados na urina como glicuronídeos e sulfatos. A pele metaboliza o estradiol somente em pequena extensão.
O estradiol é prontamente eliminado da circulação sistêmica. A meia-vida de eliminação é de aproximadamente uma hora, após administração endovenosa.
Em estudo realizado com mulheres pós-menopáusicas, após aplicação única e múltipla de Systen® Conti, verificou-se que as concentrações séricas do estradiol elevaram-se rapidamente em relação aos valores basais (5 pg/mL). Quatro horas após a aplicação, a concentração sérica média de estradiol era de 19 pg/mL. Uma concentração média de pico sérico de estradiol de  41 pg/mL, acima do nível basal, foi observada durante aproximadamente 23 horas após a aplicação. As concentrações séricas do estradiol permaneceram elevadas durante o período de aplicação de 3,5 dias. As concentrações rapidamente retornaram aos valores basais nas primeiras 24 horas após a remoção do adesivo. Meia-vida sérica de 6,6 horas foi determinada após remoção do adesivo transdérmico, indicando o efeito de depósito cutâneo do produto. A aplicação múltipla do Systen® Conti resultou em pouco ou nenhum acúmulo do estradiol na circulação sistêmica.
Antes do tratamento, a razão da concentração sérica média do estradiol/ estrona (E2/E1) era menor que 0,3 nas mulheres pós-menopáusicas estudadas. Durante o uso de Systen® Conti, a mencionada proporção aumentou rapidamente sendo mantida em níveis fisiológicos de aproximadamente 1. As razões E2/E1 retornaram aos níveis basais 24 horas após a remoção do adesivo transdérmico.
O acetato de noretisterona é rapidamente hidrolisado em progestagênio ativo, noretisterona. Após administração oral, a noretisterona está sujeita a pronunciado metabolismo de primeira passagem, que reduz sua biodisponibilidade. A liberação transdérmica do acetato de noretisterona produz um nível eficaz e prolongado de noretisterona na circulação sistêmica.
A noretisterona distribui-se largamente nos tecidos corporais e liga-se à albumina (61%) e à globulina ligada ao hormônio sexual (36%), no soro. Após administração oral, a meia-vida de eliminação da noretisterona é de aproximadamente 6-12 horas, não se alterando após tratamento prolongado. A noretisterona é primariamente metabolizada no fígado por redução da cetona insaturada alfa, beta, do anel A da molécula. Entre os quatro possíveis tetra-hidroesteroides estereoisômeros, o derivado 5-beta-,3-alfa-hidroxi parece ser o principal metabólito. Estes compostos são primariamente excretados através da urina e das fezes, como sulfatos e glicuronídeos conjugados.
Em estudo realizado em mulheres pós-menopáusicas, após aplicação única e múltipla de Systen® Conti, verificou-seque as concentrações de noretisterona, 1 dia após a aplicação, elevaram-se para um nível de estado de equilíbrio de 199 pg/mL. Após aplicação múltipla, concentrações séricas médias de estado de equilíbrio de noretisterona, variando entre 141-224 pg/mL, foram mantidas durante o período de aplicação de 3,5 dias. As concentrações médias declinaram rapidamente até o limite mais baixo do ensaio quantitativo, 24 horas após remoção do adesivo. A meia-vida sérica de 15 horas foi determinada após remoção do adesivo transdérmico, indicando o efeito de depósito cutâneo do produto. Como era esperado a partir da liberação transdérmica de muitos produtos, apenas um aumento transitório e limitado das concentrações séricas médias da noretisterona foi observado após aplicação múltipla do adesivo transdérmico.

Dados pré-clínicos de segurança
O estradiol e o acetato de noretisterona, usados na prática clínica mundialmente há muitos anos, com monografia em várias farmacopeias; tem uso médico bem estabelecido, eficácia reconhecida e nível de segurança aceitável. O estradiol é o estrogênio natural em seres humanos e animais. O etinilestradiol (EE), um estrogênio sintético amplamente usado, é muito semelhante ao estradiol em termos de ação estrogênica, mas de maior potência e, portanto, potencialmente mais tóxico que o estradiol. Estudos de toxicidade aguda de EE foram realizados em camundongos, ratos e cães. A DL50 em ratos foi calculada como 5,3 g/kg para machos e 3,2 g/kg para fêmeas. No cão, após dose única de até 5,0 g/kg não foi observada mortalidade. Estas doses representam aproximadamente 50.000 a 78.000 vezes a dose clínica projetada. Em estudos crônicos e de carcinogenicidade de estrogênios em roedores, é observada uma exacerbação dos efeitos farmacológicos. Em estudos de toxicidade de administração crônica, as diferenças entre as espécies referentes à regulação hormonal e o metabolismo são cruciais. Portanto, a extrapolação de estudos em animais para a situação em humanos requer cuidadosa consideração das diferenças entre as espécies. O estradiol não induziu aberrações cromossômicas em células da medula óssea de camundongos tratados in vivo. Nucleotídeos incomuns foram encontrados em DNA de rim de hamsters tratados. Ele induziu micronúcleos, mas não estado de aneuploide, aberrações cromossômicas ou trocas de cromátides irmãs em células humanas in vitro. Em células de roedores, induziu aneuploidia e síntese não programada de DNA, mas não foi mutagênico e não induziu quebras de bandas de DNA ou trocas de cromátide irmã. Ele não foi mutagênico para bactérias. Há vários estudos que mostram os efeitos embriotóxicos da estrona em ratos e camundongos e redução da fertilidade dose-dependente em ratos. Estes efeitos estão conectados, evidentemente, com a ação hormonal. O acetato de noretisterona é rapidamente hidrolisado para o ativo progestagênio, noretisterona (NETA). Estudos agudos de NETA não mostraram toxicidade evidente. Após administração de doses repetidas subcrônica e crônica em camundongos (1,5 anos), cães (7 anos) e macacos (10 anos), os resultados mostraram efeitos hormonais típicos. Em um estudo perinatal e pós-natal em ratos, retardo de crescimento foi evidente na geração F1. Embriotoxicidade, mas sem teratogenicidade significante foi observada em coelhos ou ratos que receberam doses de 1,4 a 3,5 mg/kg. Estudos agudos e subcrônicos da associação, em várias proporções de NETA: EE foram conduzidos em camundongos, ratos e cães. As DL50 calculadas foram muito altas (faixa de g/kg), indicando toxicidade muito baixa. Em estudos subcrônicos em ratos (14 dias), em doses até 250 vezes a dose proposta em humanos, nenhuma lesão foi atribuída ao composto em teste, exceto por hiperplasia endometrial muito leve na maior dose testada. Outros estudos subcrônicos em ratos (30 dias) e cães (8 dias) não mostraram sintomas indicativos de toxicidade induzida pelo fármaco. Estudos crônicos em várias espécies (2 anos em ratos, 1,5 anos em camundongo, 7 anos em cadelas, 10 anos em macacas) mostraram efeitos farmacológicos típicos exagerados de esteroides hormonais. Estes efeitos foram: maior incidência de hepatomas dose-relacionados em ratos, aumento de tumores hipofisários em camundongos, maior incidência de neoplasia mamária, alopecia, alteração da fisiologia genital e alguns valores sanguíneos alterados em cães e em macacos não foi observado nenhum sinal de toxicidade específica do fármaco ou mortalidade. Um carcinoma de célula de transição da bexiga em camundongo que recebeu doses altas, e tumores urinários não-metastáticos em dois cães tratados com doses altas de NETA:EE são considerados como específicos da espécie, uma vez que não há indicação, pela experiência a longo prazo em humanos, que potencial semelhante exista em seres humanos.
Estudos adicionais de toxicidade que incluem estudos de tolerância local em coelhos e estudos de sensibilização dérmica em porquinho-da-índia foram conduzidos para suportar o registro de Systen® Conti. Estes estudos indicam que Systen® Conti causou irritação cutânea local leve. É reconhecido que estudos de teste em coelhos são mais que preditivos de irritação cutânea do que em humanos. Systen® Conti mostrou-se um sensibilizante fraco para o modelo em porquinho-da-índia. A experiência de estudos clínicos com duração de administração transdérmica por mais de um ano não revelou evidência de potencial sensibilizante clinicamente relevante em seres humanos.