Reações adversas taxol

A frequência e a gravidade dos eventos adversos são geralmente similares entre os pacientes que receberam TAXOL (paclitaxel) para o tratamento de câncer de ovário, mama, não-pequenas células de pulmão ou sarcoma de Kaposi. Entretanto, pacientes com sarcoma de Kaposi relacionado à AIDS podem sofrer com maior frequência e gravidade toxicidade hematológica, infecções e neutropenia febril. Estes pacientes necessitam de uma redução na intensidade da dose e de cuidados de suporte.
Análise Agrupada dos Eventos Adversos Ocorridos em Estudos com o Agente Único Toxicidade Hematológica
Mielodepressão foi a principal toxicidade dose-limitante de TAXOL (paclitaxel). Neutropenia, a mais importante toxicidade hematológica, foi dependente da dose e do esquema posológico e, em geral, rapidamente reversível. Entre as pacientes tratadas em um estudo FASE III no câncer de ovário como terapia de segunda linha, com infusão de três horas, a contagem de neutrófilos reduziu-se abaixo de 500 células/mm³ em 14% dos pacientes tratados com uma dose de 135 mg/ m2, comparado a 27% com uma dose de 175 mg/m2 (p= 0,05). No mesmo estudo, Neutropenia grave (< 500 células/ mm³) foi mais frequente com infusão de 24 horas do que com infusão de 3 horas; a duração da infusão teve um maior impacto na mielodepressão do que a dose. A neutropenia não pareceu aumentar com a exposição cumulativa e não pareceu ser mais frequente ou mais grave em pacientes que haviam se submetido à radioterapia anterior.
Ocorreu febre com frequência (12% de todos os ciclos de tratamento). Episódios infecciosos ocorreram frequentemente e foram fatais em 1% de todos os pacientes e incluíram sepse, pneumonia e peritonite. Infecções no trato urinário e no trato respiratório superior foram as complicações infecciosas relatadas com maior frequência. Na população de pacientes imunodeprimidos com infecção avançada por HIV e sarcoma de Kaposi relacionado à AIDS de pior risco, 61% dos pacientes relataram pelo menos uma infecção oportunista. O uso de terapia adjuvante, incluindo o G-CSF, é recomendado para pacientes que sofrem de neutropenia grave. 20% dos pacientes apresentaram queda na contagem de plaquetas abaixo de 100.000 células/mm³ pelo menos uma vez durante o tratamento; 7% tiveram uma contagem de plaquetas < 50.000 células/mm³ no seu pior nadir. Episódios de hemorragia foram relatados em 4% de todos os ciclos e por 14% de todos os pacientes, mas a maioria dos episódios hemorrágicos eram localizados e a frequência desses eventos não foi relacionada à dose ou ao esquema posológico de TAXOL (paclitaxel). Observou-se anemia (Hb <11 g/dL) em 78% dos pacientes, considerada grave (Hb <8 g/dL) em 16% dos casos. Não se observou nenhuma relação consistente entre a dose ou o esquema posológico e a frequência de anemia. Reações de Hipersensibilidade
Todos os pacientes receberam pré-medicação antes da administração de TAXOL (vide ADVERTÊNCIAS). A dose ou o esquema posológico de TAXOL (paclitaxel) não interfere na frequência e gravidade das reações de hipersensibilidade. No estudo FASE III para o tratamento de segunda linha do câncer de ovário, a infusão em 3 horas não apresentou maior incidência de reações de hipersensibilidade, quando comparada a infusão de 24 horas. Reações de hipersensibilidade foram observadas em 20% dos ciclos e em 41% dos pacientes. Essas reações foram graves em menos de 2% dos pacientes e 1% dos ciclos. Os sintomas mais frequentes observados durante essas reações graves foram dispneia, rubor, dor no peito e taquicardia. Dor abdominal, dor nas extremidades, diaforese e hipertensão também são notadas. Reações de hipersensibilidade menores, principalmente rubor e reações cutâneas, não necessitaram de tratamento e não requereram a interrupção da terapia. Raros relatos de calafrios e dores nas costas em associação com reações de hipersensibilidade foram recebidos como parte da contínua análise de segurança de TAXOL (paclitaxel).
Cardiovasculares
Ocorreu hipotensão, durante as 3 primeiras horas de infusão, em 12% dos pacientes e em 3 % de todos os ciclos administrados. Ocorreu bradicardia, durante as três primeiras horas de infusão, em 3% dos pacientes e 1% de todos os ciclos. Anormalidades de condução cardíaca grave foram reportadas em <1% dos pacientes durante o tratamento com TAXOL. Estes eventos incluíram síncope, anormalidades do ritmo cardíaco, hipotensão e trombose venosa. Se os pacientes desenvolverem anormalidades significativas de condução durante a administração de TAXOL, terapia apropriada deve ser instituída e monitoramento eletrocardiográfico contínuo deve ser realizado durante a terapia subsequente com TAXOL. Raros relatos de fibrilação atrial e taquicardia supraventricular foram recebidos como parte da contínua vigilância da segurança de TAXOL (paclitaxel).
Respiratórias
Relatos raros de pneumonia intersticial, fibrose pulmonar e embolismo pulmonar foram recebidos como parte da contínua análise da segurança de TAXOL (paclitaxel).
Neurológicas
A frequência e severidade de manifestações neurológicas foram influenciadas por terapias prévia e concomitante com agentes neurológicos. Em geral, a frequência e a gravidade das manifestações neurológicas foram dose-dependentes em pacientes recebendo TAXOL como agente único. A frequência da neuropatia periférica aumenta com a dose cumulativa. Parestesia ocorre comumente na forma de hiperestesia. A neuropatia periférica foi a causa da descontinuação de TAXOL (paclitaxel) em 1% de todos os pacientes. Sintomas sensoriais normalmente melhoraram ou desapareceram em alguns meses após a interrupção do medicamento. Neuropatias pré-existentes resultando de terapias anteriores não são uma contraindicação para a terapia com TAXOL. Outros eventos neurológicos graves relatados após a administração de TAXOL (paclitaxel, além da neuropatia periférica) foram raros (<1%) e incluíram epilepsia do tipo grande mal, ataxia e encefalopatia. Raros relatos de neuropatia autonômica resultando em íleo paralítico e neuropatia motora com fraqueza distal de pequena intensidade foram efetuados como parte da vigilância do perfil de segurança de TAXOL (paclitaxel). Foram relatados também distúrbios do nervo óptico e/ou visuais (escotomas cintilantes), em particular nos pacientes que receberam doses mais altas que as recomendadas. Estes efeitos foram, em geral, reversíveis. Contudo, raros relatos encontrados na literatura sobre a anormalidade visual potencial têm sugerido lesão do nervo óptico persistente. Ocorreram relatos pós-comercialização de ototoxicidade (perda de audição e tinitus).
Artralgia/ Mialgia
Não há relação consistente entre dose ou esquema de tratamento com TAXOL e a frequência ou gravidade de artralgia/mialgia. Sessenta por cento dos pacientes tratados em estudos com TAXOL como agente único apresentaram artralgia/mialgia; 8% apresentaram sintomas graves. Os sintomas foram transitórios e ocorreram dois ou três dias após administração de TAXOL e cessaram dentro de poucos dias. A frequência e gravidade de sintomas musculoesqueléticos permaneceram inalterados durante o período de tratamento.
Hepáticas
Raros relatos de necrose hepática e encefalopatia hepática levando a óbito foram recebidos como parte da contínua análise de segurança de TAXOL (paclitaxel).
Gastrintestinais
Náuseas/vômitos, diarreia e mucosite de leves a moderadas foram relatados muito comumente por todos os pacientes. Mucosite é dependente do esquema posológico e ocorre com maior frequência com infusões de 24 horas do que com infusões de 3 horas. Raros relatos de obstrução gastrintestinal, perfuração intestinal, pancreatite, colite isquêmica e desidratação foram recebidos como parte da contínua vigilância de segurança de TAXOL (paclitaxel). Relatos raros de enterocolite neutropênica (tiflite), apesar da co-administração do G-CSF, foram observados em pacientes tratados com TAXOL (paclitaxel) isolado e em combinação com outros agentes quimioterápicos.
Reações no Local da Injeção
Durante a administração intravenosa, as reações no local da injeção foram normalmente leves e consistiram de edema, dor, eritema, flacidez, e endurecimento; ocasionalmente extravasamento pode resultar em celulite.Descamação da pele e/ou peeling foram relatados, algumas vezes relacionados a extravasamento. Descoloração da pele também pode ocorrer. Estas reações foram observadas com maior frequência com infusões de 24 horas do que com infusões de 3 horas. A recorrência de reações cutâneas no local de um extravasamento anterior após a administração de TAXOL (paclitaxel) em um outro acesso venoso foi raramente relatada. Relatos de eventos mais graves, como flebite, celulite, endurecimento, esfoliação da pele, necrose e fibrose foram raros e recebidos como parte da contínua observação de segurança de TAXOL (paclitaxel). Em alguns casos a ocorrência de reação no local da injeção deu-se durante uma infusão prolongada ou surgiu dentro de 1 semana a 10 dias após a infusão.
Outros Eventos Clínicos
A alopecia foi observada em quase todos os pacientes (87%). Foram observadas alterações transitórias na pele resultante da reação de hipersensibilidade relacionadas ao TAXOL (paclitaxel), porém nenhuma outra toxicidade cutânea foi significativamente associada à administração de TAXOL (paclitaxel). Alterações nas unhas (mudanças de pigmentação ou descoloração do leito ungueal) foram incomuns (2%). Edema foi relatado em 21% dos pacientes (17% deles sem edema basal); somente 1% apresentou edema grave e nenhum paciente necessitou de descontinuação do tratamento. O edema era usualmente focal e relacionado à doença. Observouse edema em 5% dos ciclos nos pacientes normais por ocasião do início do tratamento e não se registrou aumento com o tempo no estudo. Foram recebidos raros relatos de anormalidades cutâneas relacionados à radiação assim como relatos de erupção maculopapulosa, prurido, síndrome de Stevens- Johnson, e necrose epidérmica tóxica, recebidos como parte da contínua análise de segurança de TAXOL (paclitaxel). Relatos de astenia e mal-estar também foram recebidos como parte da contínua análise de segurança de TAXOL (paclitaxel).
Terapia combinada
– TAXOL + trastuzumab
Quando TAXOL foi administrado com uma infusão de 3 horas em combinação com trastuzumab para tratamento de primeira linha de pacientes com câncer de mama metastático, os seguintes eventos (sem levar em consideração a relação com TAXOL ou trastuzumab) foram relatados mais frequentemente do que em relação ao TAXOL administrado como agente único: insuficiência cardíaca, infecção, calafrios, febre, tosse, rash, artralgia, taquicardia, diarreia, hipertonia, epostase, acne, herpes simplex, ferimento acidental, insônia, rinite, sinusite, e reação no local da injeção. Algumas destas diferenças na frequência podem ser devido ao número e duração aumentados de tratamentos com a combinação TAXOL / trastuzumab vs. TAXOL como agente único. Eventos graves foram relatados a taxas similares para TAXOL / trastuzumab e TAXOL como agente único. A administração de trastuzumab em combinação com TAXOL em pacientes previamente tratados com antraciclinas resultou em frequência e gravidade aumentadas de disfunção cardíaca em comparação com pacientes tratados com TAXOL como agente único e raramente foi associada com morte. Em tudo com exceção destes casos raros, pacientes responderam ao tratamento médico apropriado.
– TAXOL + cisplatina
Quando administrado por uma infusão de 3 horas para quimioterapia de primeira linha para o câncer de ovário, neurotoxicidade, artralgia/mialgia, e hipersensibilidade foram relatados como mais frequentes e graves por pacientes tratados com TAXOL seguido de cisplatina do que por pacientes tratados com ciclofosfamida seguida de cisplatina. Mielodepressão pareceu ser menos frequente e grave com TAXOL sendo administrado por infusão de 3 horas seguido de cisplatina quando comparado com a terapia com ciclofosfamida seguida de cisplatina. Comparação de neurotoxicidade em estudos cruzados (CA139-209 e CA139-022) indicaram que, quando TAXOL é administrado em combinação com cisplatina 75 mg/ m2, a incidência de neurotoxicidade grave é mais comum quando a dose de TAXOL for 175 mg/m2 em infusão de 3 horas do que com a dose de 135 mg/ m2 realizada em infusão de 24 horas (3%).
– TAXOL + doxorubicin
Insuficiência cardíaca congestiva foi relatada na terapia combinada de TAXOL e doxorrubicina em pacientes com câncer de mama metastático sem tratamento prévio e sem quimioterapia anterior. Casos de infarto do miocárdio foram raramente relatados. Disfunção cardíaca e redução da fração de ejeção ventricular esquerda ou falha ventricular são relatadas tipicamente em pacientes que receberam outras quimioterapias, principalmente com antraciclinas. .
– TAXOL + radioterapia
Raros relatos de pneumonite por radiação foram efetuados por pacientes que haviam recebido radioterapia concomitante.
Eventos adversos por frequência
A frequência dos eventos adversos listada abaixo é definida usando o seguinte: muito comum (≥ 10%); comum (≥ 1%, < 10%); incomum (≥ 0,1%, < 1%); raro (≥ 0,01%, < 0,1%); muito raro (< 0,01%).
Infecções e infestações: – Muito comum: infecção – Incomum: choque séptico – Raro: pneumonia, sepse
Desordens do sangue e do sistema linfático:
– Muito comum: mielossupressão, neutropenia, anemia, trombocitopenia, leucopenia, febre, sangramento
– Raro: neutropenia febril –
Muito raro: leucemia mieloide aguda, síndrome mielodisplásica
Desordens do sistema imunológico:
– Muito comum: reações menores de hipersensibilidade (principalmente vermelhidão e erupção cutânea)
– Incomum: reações significantes de hipersensibilidade requerendo tratamento (ex: hipotensão, edema angioneurótico, desconforto respiratório, urticária generalizada, edema, dor nas costas, calafrios)
– Raro: reações anafiláticas (seguida de morte)
– Muito raro: choque anafilático Desordens no metabolismo e nutrição:
– Muito raro: anorexia Desordens psiquiátricas:
– Muito raro: estado de confusão Desordens do sistema nervoso:
– Muito comum: neurotoxicidade (principalmente: neuropatia periférica)
– Raro: neuropatia motora (com resultante fraqueza menor distal)
– Muito raro: neuropatia autonômica (resultando em íleo paralítico e hipotensão ortostática), epilepsia do tipo grande mal, convulsões, encefalopatia, tontura, cefaleia, ataxia
Desordens nos olhos:
– Muito raro: distúrbios reversíveis do nervo óptico e/ou visuais (escotomas cintilantes), particulamente em pacientes que tenham recebido doses maiores que as recomendadas, fotopsia, borramento visual.
Desordens no ouvido e labirinto:
– Muito raro: perda da audição, tinitus vertigem, ototoxicidade
Desordens cardíacas:
– Muito comum: ECG anormal
– Comum:
bradicardia
– Incomum: cardiomiopatia, taquicardia ventricular assintomática, taquicardia com bigeminismo, bloqueio AV e síncope, infarto do miocárdio
– Muito raro: fibrilação atrial, taquicardia supraventricular
Desordens vasculares:
– Muito comum: hipotensão
– Incomum: hipertensão, trombose, tromboflebite
– Muito raro: choque
Desordens respiratórias, torácicas e do mediastino:
– Raro: dispneia, derrame pleural, insuficiência respiratória, pneumonia intersticial, fibrose pulmonar, embolia pulmonar
– Muito raro: tosse
Desordens gastrointestinais:
– Muito comum: náusea, vômito, diarreia, mucosite
– Raro: obstrução intestinal, perfuração intestinal, colite isquêmica, pancreatite
– Muito raro: trombose mesentérica, colite pseudomembranosa, esofagite, constipação, ascite. Desordens hepato-biliares:
– Muito raro: necrose hepatica (seguida de morte), encefalopatia hepatica (seguida de morte) Desordens do tecido subcutâneo e da pele:
– Muito comum: alopécia – Comum: alterações transientes e moderadas na pele e unhas – Raro: prurido, erupção cutânea, eritema, flebite, celulite, esfoliação da pele, necrose e fibrose, radiation recall
– Muito raro: Síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica, eritema multiforme, dermatite esfoliativa, urticária, oncólifse (pacientes em tratamento devem usar protetor solar nas mãos e nos pés)
Desordens musculo-esqueléticas, nos ossos e tecidos de conexão:
– Muito comum: artralgia, mialgia
Desordens gerais e condições do local da administração:
– Comum: reações no local da injeção (incluindo edema localizado, dor, eritema, endurecimento, o extrvasamento pode resultar em celulite)
– Raro: astenia, mal estar, pirexia, desidratação, edema Investigações:
– Comum: elevação grave no AST (SGOT), elevação grave na fosfatase alcalina
– Incomum: elevação grave na bilirrubina
– Raro: aumento da creatinina no sangue
Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações da Vigilância Sanitária – NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.