O folinato de cálcio em grandes quantidades pode interferir com o efeito antiepilético do fenobarbital, da fenitoína e da primidona, aumentando a frequência de crises em crianças suscetíveis. Estudos preliminares em animais e em seres humanos, têm demostrado que pequenas quantidades de leucovirina cálcica, administrada por via sistêmica, penetram no liquído cérebro-espinhal primariamente como 5-metiltetraidrofolato e, nos seres humanos, em concentrações bem menores do que as usualmente observadas de metotrexato após administração intratecal. Entretanto, altas doses podem reduzir a eficácia do metotrexato administrado por essa via. A leucovina cálcica pode aumentar a toxicidade da 5-fluoruracila.