Advertências zavedos

Geral
A idarrubicina deve ser administrada apenas sob supervisão de médicos com experiência em quimioterapia citotóxica.
Os pacientes devem se recuperar de toxicidades agudas (tais como estomatite, neutropenia, trombocitopenia e infecções generalizadas) de tratamentos citotóxicos prévios antes de iniciarem o tratamento com idarrubicina.

Função Cardíaca
A cardiotoxicidade é um risco do tratamento com antraciclinas que pode se manifestar por eventos iniciais (isto é, agudos) ou tardios (isto é, retardados).

Eventos iniciais (agudos)
A cardiotoxicidade inicial da idarrubicina é constituída, principalmente, por taquicardia sinusal e/ou anormalidades eletrocardiográficas (ECG), como alterações não específicas de ST-T. Taquiarritmias, incluindo contrações ventriculares prematuras, taquicardia ventricular e bradicardia, assim como bloqueios átrio- -ventriculares e de ramo foram também relatados. Esses efeitos, usualmente, não predizem desenvolvimento subsequente de cardiotoxicidade tardia, e são, raramente, de importância clínica, não devendo ser, geralmente, a razão para a interrupção do tratamento com idarrubicina.

Eventos tardios (retardados)
A cardiotoxicidade tardia usualmente se desenvolve posteriormente no curso da terapia com idarrubicina ou dentro de 2 a 3 meses após o término do tratamento, mas a ocorrência de eventos tardios vários meses ou anos após o término do tratamento também foi relatada. A cardiomiopatia tardia se manifesta pela redução da fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) e/ou sinais e sintomas de insuficiência cardíaca congestiva (ICC), tais como dispneia, edema pulmonar, edema postural, cardiomegalia, hepatomegalia, oligúria, ascite, efusão pleural e ritmo de galope. Efeitos subagudos como pericardite/miocardite também foram relatados. ICC com risco de morte é a forma mais grave de cardiomiopatia induzida por antraciclina e representa a toxicidade cumulativa limitante da dose do fármaco.
Os limites da dose cumulativa para idarrubicina IV ou oral não foram definidos. No entanto, cardiomiopatia relacionada à idarrubicina foi relatada em 5% dos pacientes que receberam doses cumulativas IV de 150 a 290 mg/m2.
A função cardíaca deve ser avaliada antes do paciente ser submetido ao tratamento com idarrubicina e deve ser monitorada durante a terapia para que se minimize o risco de ocorrência de insuficiência cardíaca grave. O risco pode ser diminuído pela monitoração regular da FEVE durante o tratamento, com interrupção imediata de idarrubicina ao primeiro sinal de disfunção. O método quantitativo apropriado para avaliações repetidas da função cardíaca (avaliação da FEVE) inclui cintilografia nuclear do coração (MUGA) ou ecocardiografia. A avaliação cardíaca basal com uma eletrocardiografia associada a uma cintilografia nuclear cardíaca ou a uma ecocardiografia é recomendada, especialmente para pacientes com fatores de risco aumentados para cardiotoxicidade. Determinações repetidas da FEVE pela cintilografia cardíaca ou pela ecocardiografia devem ser realizadas, particularmente com doses cumulativas mais altas de antraciclina. A técnica utilizada na avaliação cardíaca deve ser consistente durante o acompanhamento.
Fatores de risco para toxicidade cardíaca incluem doença cardiovascular ativa ou não, radioterapia prévia ou concomitante em região mediastinal/pericardíaca, terapia prévia com outras antraciclinas ou antracenedionas e uso concomitante de outros fármacos com capacidade de reduzir a contratilidade cardíaca ou medicamentos cardiotóxicos (p. ex.: trastuzumabe). As antraciclinas, incluindo a idarrubicina, não devem ser administradas em associação a outros agentes cardiotóxicos a menos que a função cardíaca do paciente seja monitorada rigorosamente (vide item 6. Interações Medicamentosas). Pacientes recebendo antraciclinas após a interrupção do tratamento com outros agentes cardiotóxicos, especialmente aqueles com meias-vidas longas, tais como trastuzumabe, podem estar sob risco aumentado de desenvolver cardiotoxicidade. A meia-vida relatada do trastuzumabe é de aproximadamente 28 – 38 dias e pode persistir na circulação por até 27 semanas. Portanto, deve-se evitar terapia baseada em antraciclinas por até 27 semanas após a interrupção do tratamento com trastuzumabe, quando possível. Se antraciclinas foram utilizadas antes do tratamento, recomenda-se monitoramento cuidadoso da função cardíaca.
A monitoração da função cardíaca deve ser particularmente rigorosa em pacientes recebendo altas doses cumulativas e naqueles com fatores de risco. No entanto, a cardiotoxicidade com a idarrubicina pode ocorrer em doses cumulativas mais baixas independentemente da presença de fatores de risco cardíacos.
Uma avaliação de longo prazo e periódica da função cardíaca deve ser feita em crianças já que demonstraram uma maior suscetibilidade à toxicidade cardíaca induzida pela antraciclina.
É provável que a toxicidade da idarrubicina e outras antraciclinas ou antracenedionas seja aditiva.

Toxicidade Hematológica
A idarrubicina é um potente supressor da medula óssea. Mielossupressão grave ocorrerá em todos os pacientes que recebam doses terapêuticas desse agente. O perfil hematológico deve ser avaliado antes e durante cada ciclo da terapia com idarrubicina, incluindo contagem diferencial dos glóbulos brancos. Leucopenia reversível, dependente da dose e/ou granulocitopenia (neutropenia) são as manifestações predominantes da toxicidade hematológica da idarrubicina, constituindo a toxicidade aguda limitante da dose mais comum desse fármaco. A leucopenia e a neutropenia são, geralmente graves; trombocitopenia e anemia também podem ocorrer. As contagens de leucócitos e neutrófilos alcançam o nadir, geralmente, entre o 10o e 14o dia após a administração do fármaco, no entanto, as contagens celulares usualmente retornam a níveis normais durante a terceira semana. As consequências clínicas da mielossupressão grave incluem febre, infecções, sepse/septicemia, choque séptico, hemorragia, hipóxia tecidual ou morte.

Leucemia secundária
Leucemia secundária, com ou sem fase pré-leucêmica, foi relatada em pacientes tratados com antraciclinas incluindo a idarrubicina. A leucemia secundária é mais comum quando tais fármacos são administrados em combinação com agentes antineoplásicos lesivos ao DNA, quando os pacientes foram pré-tratados intensivamente com fármacos citotóxicos ou quando as doses de antraciclinas foram aumentadas. Essas leucemias possuem um período de latência de 1 a 3 anos.

Gastrintestinal
A idarrubicina é emetogênica. A mucosite (principalmente estomatite, menos frequentemente esofagite) geralmente aparece no início do tratamento com o fármaco e, se grave, pode progredir em poucos dias para úlceras de mucosa. A maioria dos pacientes se recupera desse evento adverso até a terceira semana de terapia.

Função hepática e/ou renal
Uma vez que a função hepática e/ou renal insuficiente pode afetar a distribuição da idarrubicina, a função do fígado e dos rins deve ser avaliada com os exames laboratoriais e clínicos convencionais (utilizando bilirrubina sérica e creatinina sérica como indicadores) antes e durante o tratamento. Em várias experiências clínicas de Fase III, o tratamento era contraindicado se os níveis séricos de bilirrubina e/ou creatinina excedessem 2 mg%. Com outras antraciclinas, uma redução de 50 % da dose é geralmente empregada se os níveis de bilirrubina e creatinina estiverem em torno de 1,2 – 2,0 mg % (vide item 8. Posologia e Modo de Usar).

Efeitos no local de infusão
Fleboesclerose pode resultar da infusão do fármaco em vaso de pequeno calibre ou de infusões repetidas na mesma veia. Seguir os procedimentos de administração recomendados pode minimizar o risco de flebite/tromboflebite no local de infusão (vide item 8. Posologia e Modo de Usar).

Extravasamento
O extravasamento de idarrubicina durante a administração intravenosa pode produzir dor local, lesões teciduais graves (vesicação, celulite grave) e necrose. Caso ocorram sinais ou sintomas de extravasamento durante a administração intravenosa de idarrubicina, a infusão do fármaco deve ser imediatamente interrompida.

Síndrome da Lise Tumoral
A idarrubicina pode induzir à hiperuricemia devido ao extenso catabolismo das purinas que acompanha a rápida lise de células neoplásicas induzida pelo fármaco (síndrome de lise tumoral). Níveis séricos de ácido úrico, potássio, cálcio, fosfato e creatinina devem ser avaliados após o tratamento inicial. Hidratação, alcalinização urinária e profilaxia com alopurinol para prevenir a hiperuricemia podem minimizar as complicações potenciais da síndrome de lise tumoral.

Efeitos Imunossupressantes /Aumento da Suscetibilidade à Infecções
A administração de vacinas com antígenos vivos ou atenuados em pacientes imunocomprometidos por agentes quimioterápicos, incluindo a idarrubicina, pode resultar em infecções graves ou fatais. A vacinação com antígenos vivos deve ser evitada em pacientes recebendo idarrubicina. Vacinas com antígenos mortos ou inativos podem ser administradas, no entanto a resposta à vacina pode estar diminuída.

Outros
Assim como ocorre com outros agentes citotóxicos, tromboflebite e fenômenos tromboembólicos, incluindo embolismo pulmonar, foram coincidentemente relatados com o uso de idarrubicina.

Fertilidade, gravidez e lactação
Alteração da fertilidade
A idarrubicina pode induzir dano cromossômico em espermatozoides humanos. Por essa razão, homens submetidos a tratamento com idarrubicina devem utilizar métodos contraceptivos efetivos.

Gravidez
O potencial embriotóxico da idarrubicina foi demonstrado em estudos in vitro e in vivo. No entanto, não há estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. Mulheres com potencial para engravidar devem ser aconselhadas a evitarem a gravidez durante o tratamento. A idarrubicina deve ser utilizada durante a gravidez apenas se o benefício potencial justificar o risco potencial ao feto. A paciente deve ser informada do dano potencial ao feto.

Zavedos® é um medicamento classificado na categoria D de risco na gravidez. Portanto, este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. A paciente deve informar imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Lactação
Não se sabe se a idarrubicina ou seus metabólitos são excretados no leite humano.
As mães devem ser aconselhadas a não amamentar enquanto estiverem em quimioterapia com esse fármaco.

Efeitos na Habilidade de Dirigir e Operar Máquinas
O efeito da idarrubicina na habilidade de dirigir ou operar máquinas não foi avaliado sistematicamente.