Características farmacológicas ziagenavir

Propriedades Farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico análogo de nucleosídeo.

Mecanismo de ação
O abacavir é um análogo de nucleosídeo inibidor da transcriptase reversa. É um potente agente antiviral seletivo para os vírus HIV-1 e HIV-2, inclusive dos isolados de HIV-1 com susceptibilidade reduzida a lamivudina, zidovudina, zalcitabina, didanosina ou nevirapina. O abacavir é metabolizado no meio intracelular em carbovir 5-trifosfato (TP).
Estudos in vitro demonstraram que o mecanismo de ação consiste na inibição da enzima transcriptase reversa do HIV, o que resulta na finalização da cadeia de ácido nucléico e na interrupção do ciclo de replicação viral. Em cultura de células, a atividade antiviral do abacavir não foi antagonizada quando em combinação com os inibidores nucleosídeos da transcriptase reversa (ITRNs), didanosina, entricitabina, lamivudina, estavudina, tenofovir, zalcitabina ou zidovudina; nem com o inibidor não-nucleosídeo da transcriptase reversa (ITRNN), nevirapina, ou com o inibidor de protease (IP), amprenavir.
Em um estudo com 20 pacientes vivendo com HIV sob tratamento com Ziagenavir® 300 mg duas vezes ao dia, com apenas uma dose de 300 mg administrada antes do período de 24 horas de amostragem, a média geométrica terminal da meia vida de carbovir-TP intracelular em estado de equilíbrio foi de 20,6 horas em comparação à média geométrica da meia vida plasmática do abacavir nesse estudo, de 2,6 horas. As propriedades farmacocinéticas em estado de equilíbrio de Ziagenavir® 600 mg uma vez ao dia foram comparadas às de Ziagenavir® 300 mg duas vezes ao dia em um estudo cruzado com 27 pacientes vivendo com HIV. As exposições intracelulares ao trifosfato de carbovir em células mononucleares do sangue periférico foram mais altas com Ziagenavir® 600 mg uma vez ao dia referente a AUC24,ss (32% mais altas), Cmáx 24,ss (99% maior) e por meio de valores mínimos (18% maior) em comparação ao regime de 300 mg duas vezes ao dia. Esses dados apoiam o uso de Ziagenavir® 600 mg uma vez ao dia no tratamento de pacientes vivendo com HIV. Além disso, um estudo clínico pivotal demonstrou a eficácia e a segurança de Ziagenavir® em administração de uma dose diária.
Isolados de HIV-1 resistentes ao abacavir foram selecionados in vitro e estão associados a alterações genotípicas específicas dos códons (M184V, K65R, L74V e Y115F) da transcriptase reversa (TR). A resistência ao abacavir desenvolve-se de modo relativamente lento, in vitro e in vivo, exigindo mutações múltiplas para atingir aumento de oito vezes da Cl50 sobre o vírus selvagem, o que pode ser um nível clinicamente relevante. Isolados virais resistentes ao abacavir também podem demonstrar sensibilidade reduzida a lamivudina, zalcitabina e/ou didanosina, mas permanecem sensíveis à zidovudina e à estavudina. A ocorrência de resistência cruzada entre o abacavir e os inibidores da protease ou os inibidores da transcriptase reversa não nucleosídeos não é provável. O fracasso do tratamento após terapia inicial com abacavir, lamivudina e zidovudina está principalmente associado ao M184V isolado, mantendo-se, portanto, muitas outras opções para um esquema terapêutico de segunda linha.
O abacavir penetra no líquor (ver Propriedades Farmacocinéticas, em Características Farmacológicas), e os estudos evidenciam sua capacidade de reduzir os níveis de RNA do HIV-1 nesse meio. O abacavir pode desempenhar seu papel na prevenção das complicações neurológicas relacionadas à infecção pelo HIV e retardar o desenvolvimento da resistência no líquor quando associado a outros antirretrovirais.

Experiência clínica
Num estudo clínico duplo cego de 48 semanas em pacientes adultos sem tratamento prévio, a combinação de abacavir, lamivudina e zidovudina mostrou um efeito antiviral equivalente à combinação de indinavir, lamivudina e zidovudina na análise primária de eficácia. Numa análise secundária em pacientes com níveis plasmáticos basais de RNA do HIV-1 acima de 100.000 cópias/mL, os pacientes recebendo a combinação contendo indinavir apresentaram uma resposta superior. Pacientes com RNA do HIV-1 abaixo de 100.000 cópias/mL apresentaram respostas equivalentes em ambos os tratamentos.
Um regime de abacavir e lamivudina uma vez ao dia foi investigado em um estudo multicêntrico, duplo-cego, controlado (CNA30021) de 770 pacientes adultos vivendo com HIV e sem tratamento prévio. Eles foram randomizados para receber Ziagenavir® 600 mg uma vez ao dia ou 300 mg duas vezes ao dia, ambos em associação com lamivudina 300 mg uma vez ao dia e efavirenz 600 mg uma vez ao dia. Os pacientes foram estratificados na linha de base de acordo com o RNA de HIV-1 no plasma inferior ou igual a 100.000 cópias/mL ou mais de 100.000 cópias mL. A duração do tratamento duplo-cego foi de, pelo menos, 48 semanas. Os resultados estão resumidos na tabela abaixo.

Resposta Virológica Baseada no RNA de HIV-1 no plasma de menos de 50 cópias/mL da População ITT exposta na Semana 48

O grupo com abacavir uma vez ao dia demonstrou ser não-inferior quando comparado ao grupo de administração duas vezes ao dia nos subgrupos de carga viral global e linha de base. A incidência de eventos adversos relatados foi similar nos dois grupos de tratamento.
A análise genotípica foi testada para todos os indivíduos com falência virológica(confirmado com RNA do HIV maior de 50 cópias/mL). Houve uma incidência global baixa de falência virológica em ambos os grupos de tratamento (10% para o grupo com administração uma vez ao dia e 8% para o grupo com administração duas vezes ao dia).
Adicionalmente, a genotipagem foi restrita a amostras de RNA de HIV-1 no plasma maiores que 500 cópias/mL. Esses fatores resultaram em um pequeno tamanho de amostra. Portanto, não poderiam ser tiradas conclusões definitivas sobre as diferenças nas mutações emergentes ao tratamento entre os dois grupos tratados. O resíduo 184 de aminoácidos da transcriptase reversa foi, consistentemente, a posição mais frequente das mutações associadas a resistência aos ITRN (M184V ou M184I). A segunda mutação mais frequente foi L74V. Mutações Y115F e K65R eram incomuns.
Num estudo comparando combinações ITRN não cegas (com ou sem nelfinavir cego) em crianças, uma porção significativamente maior tratada com abacavir e lamivudina (73%) ou abacavir e zidovudina (70%) apresentou níveis de RNA do HIV-1 ≤ 400 cópias/mL em 24 semanas, comparados àquela tratada com lamivudina e zidovudina (44%). Em criança com extensa exposição antirretroviral, um efeito modesto, porém sustentado foi observado com a combinação de abacavir, lamivudina e zidovudina.
Na terapêutica de pacientes previamente tratados, dados limitados demonstram que a associação de abacavir aos nucleosídeos inibidores da transcriptase reversa garante um benefício adicional na redução da carga viral e no aumento da contagem de células CD4. O grau de benefício dependerá da natureza e duração do tratamento anterior, o qual poderá ter induzido resistência cruzada ao abacavir.
The Antiretroviral Pregnancy Registry
O Antiretroviral Pregnancy Registry recebeu relatos prospectivos de mais de 2.000 casos de exposição ao abacavir durante a gravidez que resultaram em bebês nascidos com vida. Estes compreendem mais de 800 exposições durante o primeiro trimestre e mais de 1.100 exposições durante o segundo/terceiro trimestre, sendo o número de nascimentos com deficiências congênitas de 27 e 32, respectivamente. A prevalência (95% IC) das deficiências congênitas no primeiro trimestres foi de 3,1% (2,0; 4,4%) e no segundo/terceiro trimestre de 2,7% (1,9; 3,9%). Dentre as grávidas da população de referência, a taxa de base das deficiências congênitas foi de 2,7%. Não houve associação entre o abacavir e o número geral de deficiências congênitas observadas nos registros (Pregnancy Registry) do abacavir.

Propriedades farmacocinéticas Absorção
O abacavir é rapidamente absorvido após a administração oral, e sua biodisponibilidade absoluta, nos pacientes adultos, é de cerca de 83%. Após a administração oral, o tempo médio (tmáx) do alcance das concentrações séricas máximas do abacavir é de aproximadamente 1,5 hora com os comprimidos e de cerca de 1 hora com a solução oral. Não se observaram diferenças entre a área sob a curva (AUC) obtida com os comprimidos e a obtida com a solução oral. Nas doses terapêuticas (300 mg duas vezes ao dia), a Cmáx estável obtida com os comprimidos de abacavir é de aproximadamente 3 µg/mL e a AUC durante um intervalo de administração de 12 horas é de cerca de 6,02 µg.h/mL (AUC diária de aproximadamente 12,0 µg.h/mL). O valor da Cmáx obtido com a administração da solução oral é ligeiramente superior ao obtido com os comprimidos. Após uma dose de 600 mg de Ziagenavir® comprimidos, a Cmáx média do abacavir foi de cerca de 4,26 µg/mL e a AUC média foi de 11,95 µg.h/mL.
A ingestão de alimentos retarda a absorção e diminui a Cmáx, mas, de modo geral, não afeta as concentrações plasmáticas (AUC). Portanto, Ziagenavir® pode ser administrado com ou sem alimentos.
Não se espera que a administração dos comprimidos macerados, misturados com líquidos ou com uma pequena porção de comida semissólida tenha impacto na qualidade de Ziagenavir®. Portanto, tampouco se esperam alterações no efeito clínico. Essa conclusão se baseia nas características físico químicas e farmacocinéticas do ingrediente ativo e no comportamento da dissolução in vitro dos comprimidos de Ziagenavir® em água, assumindo-se que o paciente macere e transfira 100% do comprimido (ou a metade de um comprimido) e o ingira imediatamente.

Distribuição
Após a administração intravenosa, o volume aparente de distribuição foi de cerca de 0,8 L/kg, e isso indica que o abacavir penetra livremente nos tecidos corporais. Estudos realizados com pacientes vivendo com HIV demonstraram que o abacavir apresenta boa penetração no líquor, e a proporção líquor/AUC plasmática oscila entre 30% e 44%. Um estudo de Fase I sobre farmacocinética investigou a penetração do abacavir no líquor após a administração de 300 mg duas vezes ao dia. Uma hora e meia após a administração, a concentração média do abacavir no líquor foi de 0,14 µg/mL. Em outro estudo sobre farmacocinética no qual houve administração de doses de 600 mg duas vezes ao dia, a concentração de abacavir no líquor aumentou, com o tempo, de cerca de 0,13 µg/mL entre 0,5 e 1 hora após a administração para aproximadamente 0,74 µg/mL após 3 a 4 horas. Embora as concentrações máximas possam não ser atingidas em 4 horas, os valores observados são nove vezes mais altos que a Cl50 do abacavir, de 0,08 µg/mL ou 0,26 µM. Estudos in vitro indicam que o abacavir, nas concentrações terapêuticas, liga-se apenas em níveis baixos ou moderados às proteínas plasmáticas (~49%). Isso indica baixa probabilidade de ocorrência de interações medicamentosas por deslocamento das ligações às proteínas plasmáticas.

Metabolismo
O abacavir é metabolizado principalmente pelo fígado, com excreção renal de menos de 2% da dose, como composto inalterado. As principais vias de metabolização no homem se dão através da desidrogenase alcoólica e da glicuronidação, produzindo-se 5’- carboxílico e 5’-glicuronídeo, que representam cerca de 66% da dose excretada na urina.

Eliminação
A meia vida do abacavir é de aproximadamente 1,5 hora. Após múltiplas doses orais de 300 mg duas vezes ao dia, não existe acúmulo significativo da droga. O abacavir é eliminado através do metabolismo hepático, com subsequente excreção urinária dos principais metabólitos. Os metabólitos e o abacavir não metabolizados representam 83% da dose excretada na urina; o remanescente é eliminado através das fezes.

Populações Especiais
Crianças
Esses pacientes absorvem o abacavir satisfatória e rapidamente após a administração da solução oral. Os parâmetros farmacocinéticos em crianças são comparáveis aos dos adultos, com variabilidade mínima das concentrações plasmáticas (ver Posologia e Modo de Usar). A dose recomendada para crianças de 3 meses a 12 anos de idade é de 8 mg/kg duas vezes ao dia, o que propicia concentrações plasmáticas médias ligeiramente mais altas. Isso assegura que a maioria dos pacientes atinja concentrações terapêuticas equivalentes às obtidas em adultos tratados com 300 mg duas vezes ao dia.
Os dados de segurança existentes são insuficientes para recomendar o uso de Ziagenavir® em crianças com menos de 3 meses de idade. Os limitados dados disponíveis indicam que uma dose de 2 mg/kg em recém-nascidos com menos de 30 dias de vida fornece AUC similares ou maiores em comparação à dose de 8 mg/kg administrada a crianças mais velhas.

Idosos
A farmacocinética do abacavir não foi estudada em pacientes com mais de 65 anos de idade. No tratamento de idosos, deve-se considerar que os casos de redução da função hepática, renal e cardíaca, bem como de doenças concomitantes e de uso de outros tratamentos medicamentosos são mais frequentes.

Pacientes com insuficiência renal
O abacavir é primariamente metabolizado pelo fígado, e cerca de 2% é excretado na urina como fármaco inalterado. Sua farmacocinética em pacientes com insuficiência renal grave é similar à dos que apresentam função renal normal. Portanto, não existe necessidade de ajuste de dose para pacientes com disfunção renal.

Pacientes com insuficiência hepática
O abacavir é metabolizado principalmente no fígado. Sua farmacocinética foi estudada em pacientes com insuficiência hepática leve (pontuação Child-Pugh de 5 a 6). Os resultados demonstraram aumento médio de 1,89 vez da AUC do abacavir e de 1,58 vez de sua meia-vida. As AUC dos metabólitos não foram modificadas pela insuficiência hepática. No entanto, ocorreu redução das taxas de formação e eliminação.
Para alcançar níveis de exposição que estejam dentro da faixa terapêutica de pacientes sem disfunção hepática, deve-se administrar 200 mg de abacavir duas vezes ao dia a indivíduos com insuficiência hepática leve. Não se estudou a farmacocinética em pacientes que apresentam insuficiência hepática moderada ou grave. Dessa forma, Ziagenavir® não é recomendado para esse grupo.