Características farmacológicas zidovir

Farmacodinâmica
A zidovudina é um inibidor da replicação in vitro de alguns retrovírus, inclusive o HIV, também conhecido como HTLV-III ou LAV. Este fármaco é um análogo da timidina, em que o grupo 3′-hidroxi (-OH) é substituído por um grupo azido (-N3). A timidinaquinase celular converte a zidovudina em monofosfato de zidovudina. O monofosfato é, então, convertido a difosfato pela timidilatoquinase celular, e também a trifosfato por outras enzimas celulares. O trifosfato de zidovudina compete com o substrato natural, a timidina trifosfato, para incorporar-se às cadeias em crescimento da DNA polimerase RNA-dependente viral (transcriptase reversa) e, assim, inibe a replicação do DNA viral.
Uma vez incorporado, o trifosfato de zidovudina também interrompe prematuramente o crescimento da cadeia de DNA, já que o grupo 3′ azido impede novas ligações do 5′ a 3′-fosfodiéster. A afinidade da zidovudina pela transcriptase reversa do retrovírus é cerca de 100 a 300 vezes maior que pela DNA polimerase humana, o que permite a inibição seletiva da replicação viral sem bloquear a multiplicação celular. Os resultados da sensibilidade in vitro variam grandemente dependendo: do tempo entre a infecção virótica e o tratamento de culturas celulares com zidovudina; do ensaio específico utilizado; do tipo de célula empregado e do laboratório executante do teste. Não foi adequadamente estudado ainda o desenvolvimento de resistência à zidovudina e também é desconhecida a frequência de resistência à zidovudina na população geral. Contudo, tem-se observado sensibilidade reduzida a zidovudina in vitro, em isolados virais de indivíduos que têm recebido tratamento prolongado do fármaco. Verificou-se, in vitro, que a zidovudina tem atividade contra o vírus da Hepatite B e o do Epstein-Barr, entretanto, um estudo demonstrou que a zidovudina não inibe quando marcada a replicação do vírus da hepatite B quando usada isoladamente em pacientes com AIDS. Estudos in vitro também mostram que a zidovudina em baixas concentrações inibe várias cepas de enterobactérias incluindo
Shigella, Salmonella, Klebsiella, Enterobacter, Citrobacter sp. e Escherichia coli. No entanto, nestes casos, a resistência bacteriana a zidovudina aparentemente desenvolve-se rapidamente. Não se observou atividade contra Pseudomonas aeruginosa in vitro. Em concentrações muito altas (1,9 µg/ml) demonstrou inibir a Giardia lamblia, todavia, nenhuma atividade foi observada contra outros protozoários patogênicos.

Farmacocinética
Absorção: A zidovudina é rápida e quase completamente absorvida pelo trato gastrintestinal após administração oral; todavia, devido à rápida biotransformação de primeira passagem, a biodisponibilidade sistêmica (xarope) é de aproximadamente 65% (entre 52 e 75%). A administração conjunta com alimentos altamente gordurosos pode diminuir o índice e a extensão da absorção.

Distribuição: A zidovudina atravessa a barreira hematoencefálica e se distribui no plasma e no líquido cefalorraquidiano. A concentração no líquido cefalorraquidiano, em adultos, é de aproximadamente 50 a 60% da concentração plasmática, 4 horas depois de se administrar a dose por via oral. Em crianças, a distribuição no líquido cefalorraquidiano é, em média, aproximadamente 24% da concentração plasmática. Após administração intravenosa, o clearance corpóreo médio é de 1900 mL/ minuto e o volume de distribuição aparente em adultos e crianças é de 1,4 a 1,7 litros por kg (42 a 52 litros/ m²).
Estudos demonstraram que a zidovudina atravessa a placenta e alcança níveis fetais levemente superiores aos níveis plasmáticos observados na mãe. Concentrações superiores foram observadas no líquido amniótico; contudo, a concentração do fármaco no tecido do SNC de um feto de 1 a 3 semanas (0,01 µmol por litro) mostrou-se abaixo das concentrações antiviróticas. A zidovudina mostra também concentrar-se no sêmen de pacientes HIV-infectados, em concentrações que variam entre 1,3 e 20,2 vezes aquelas do plasma.

Ligação a proteínas: A ligação da zidovudina às proteínas plasmáticas é relativamente baixa, < 38%, indicando que não são previsíveis as interações do fármaco envolvendo deslocamento do local de ligação.

Biotransformação: Ocorre glicuronização hepática. A zidovudina é rapidamente metabolizada ao principal metabólito inativo, 3′-azido3’deoxi-5′-O-ß-D-glucopiranuronosil-timidina (GAZT). Em crianças com mais de 30 dias de idade, foi demonstrado que o clearance e a meia-vida são comparáveis aos do adulto.

Meia-vida do trifosfato de zidovudina intracelular: Aproximadamente 3,3 horas.
Meia-vida da zidovudina: -Adultos (oral e endovenoso):
com função renal normal: aproximadamente 1 hora (de 0,8 a 1,2 horas).
com função renal prejudicada (clearance da creatinina < 30 mL/min): 1,4 a 2,9 horas com cirrose: aproximadamente 2,4 horas.
-Crianças de 1 mês a 13 anos (oral e endovenoso): Aproximadamente de 1,0 a 1,8 horas.

Meia-vida do GAZT: -Adultos (oral e intravenoso):
com função renal normal: aproximadamente 1 hora com disfunção renal: aproximadamente 0,8 horas com anúria: 29 a 94 horas

Tempo para atingir a concentração sérica máxima:
A zidovudina é rapidamente absorvida e ocorrem concentrações séricas máximas entre 30 e 90 minutos.

Concentração sérica máxima:
Infusão intravenosa, 1 mg/kg durante 1 hora: 1,5 a 2,5 µmoles por litro (0,40 a 0,68 µg/mL). Infusão intravenosa contínua em crianças (de 14 meses a 12 anos), 0,5 mg/kg/h (360 mg/m²/dia): 1,9 µmoles por litro (0,51 µg/mL).

Eliminação:
Adultos: cerca de 14 a 18 % são excretados rapidamente na urina por filtração glomerular e secreção tubular ativa. Seu metabólico principal (GAZT) é eliminado também por via renal, sendo que 60 a 74% do fármaco é encontrado na urina. De 63 a 95% (total de zidovudina e GAZT) são excretados na urina. Os dados disponíveis sugerem que a hemodiálise e a diálise peritonial têm efeito negligenciável sobre a remoção da zidovudina, todavia a hemodiálise aumenta a eliminação do GAZT.
Crianças (de 14 meses a 12 anos): cerca de 30% são excretados pelos rins. GAZT: aproximadamente 45% são excretados na urina.