Características farmacológicas zidovudina

CARACTERÍSTICAS MODO DE AÇÃO: A zidovudina (3′-azido-3′-desoxitimidina, comumente chamada AZT) é um análogo da timidina com atividade antiviral contra o HIV-1, o HIV-2, o vírus linfotrópico T humano (ou da leucemia) HTLV-1 e outros retrovírus. Baixas concentrações (0,01 a 0,04g/mL) inibem a infecção aguda por HIV-1 em linhagens humanas de células T e em linfócitos sangüíneos periféricos. A zidovudina é menos ativa em monócitos-macrófagos humanos ou em células quiescentes, mas inibem a replicação do HIV em macrófagos cerebrais humanos. A zidovudina também é inibitória para o vírus da hepatite B e o Epstein-Barr Vírus. Após a difusão para as células hospedeiras o fármaco é inicialmente fosforilado pela timidinacinase celular.
A etapa que limita a velocidade é a conversão em difosfato pela timidinacinase, de modo que estão presentes nas células altos níveis de monofosfatos, porém níveis muito menores de difosfatos e trifosfatos. O trifosfato de zidovudina que possui tempo de meia-vida de eliminação intracelular de 3 a 4 horas, inibe competitivamente a transcriptase reversa em relação ao trifosfato de timidina (TTP). Como o grupamento 3′- azido impede a formação de ligações 5′-3′-fosfodiéster, a incorporação da zidovudina gera a interrupção da cadeia de DNA. O monofosfato de zidovudina também é um inibidor competitivo da timidilatocinase celular e gera a redução dos níveis intracelulares de TTP. É possível que esse efeito contribua para a citotoxidade e exacerbe seus efeitos antivirais mediante redução da competição pelo trifosfato de zidovudina. A afinidade da zidovudina pela transcriptase reversa do retrovírus é cerca de 100 a 300 vezes maior do que pela -DNA polimerase humana, o que permite a inibição seletiva da replicação viral sem bloquear a replicação da célula hospedeira.
Resistência:
Foram recuperados de pacientes tratados, mutantes com reduções (10 a mais de 100 vezes) da susceptibilidade e é possível produzi-los por meio de mutagênese orientada para locais específicos da transcriptase reversa. A resistência associada a mutações puntiformes conduzem a substituições de aminoácidos e múltiplos locais na transcriptase reversa, em especial dos códons 41, 67, 70, 215 e 219. As mutações que implicam resistência surgem seqüencialmente e são necessárias várias mutações para conferir um alto nível de resistência, e não apresentam resistência cruzada uniforme com agentes semelhantes. A associação com Zalcitabina ou Didanosina inibe sinergicamente a resistência à zidovudina. A combinação de zidovudina com zalcitabina ou didanosina parece associar-se a aumentos maiores e mais persistentes do CD4 do que a monoterapia. A administração oral concomitante de Aciclovir associa-se a um aumento do tempo de sobrevida, apesar de não reduzir as infecções por citomegalovírus e a progressão da AIDS, ou de aumentar as contagens de CD4. A freqüência e o grau de resistência à zidovudina em isolados de HIV correlaciona-se com o estágio da infecção, com a contagem de CD4 e com a duração da terapia. Após um ano de terapia, cerca de 90% dos isolados de vírus de pacientes com AIDS apresentam uma redução da sensibilidade à zidovudina (comparados a 30% daqueles pacientes assintomáticos ou com sintomas leves). Cerca de um terço dos isolados de pacientes com AIDS evidencia uma resistência de alto grau com um ano de tratamento.
Os pacientes costumam abrigar misturas de variantes do tipo selvagem e resistentes e o vírus resistente é detectável no plasma ou nas células mononucleares do sangue periférico. As implicações clínicas da emergência de resistência permanecem indefinidas, embora o isolamento de variantes existentes possa correlacionar-se com um maior risco de progressão subseqüente da enfermidade. A resistência de alto grau é um indicador independente de progressão da doença ou óbito. Descreveu-se a infecção por vírus resistente por transmissão sexual, percutânea e maternofetal a partir de pessoas infectadas. Pode ocorrer um lento retorno no sentido da sensibilidade à zidovudina após a suspensão do fármaco. Entretanto, isolados resistentes a vários agentes foram recuperados de alguns pacientes e a incidência de infecção primária por vírus resistentes à zidovudina está em ascensão.
FARMACOCINÉTICA:
A zidovudina é absorvida rápida e quase totalmente pelo trato gastrointestinal, após administração oral, entretanto devido ao rápido metabolismo de primeira passagem, a biodisponibilidade sistêmica das cápsulas de zidovudina é de aproximadamente 65% (entre 52 e 75%). A absorção varia amplamente nos pacientes infectados por HIV. A administração juntamente com alimentação pode diminuir o índice e a extensão da absorção. A zidovudina atravessa a barreira hematoencefálica. A distribuição no líquido céfalo-raquidiano é de aproximadamente 50% da concentração plasmática, em adultos A zidovudina atravessa a barreira hematoencefálica. A distribuição no líquido céfalo-raquidiano é de aproximadamente 50% da concentração plasmática, em adultos e 24% nas crianças, 4 horas após a administração.
A zidovudina atravessa a placenta e alcança, na criança níveis plasmáticos semelhantes aqueles observados no adulto. Concentrações semelhantes têm sido encontradas no líquido amniótico de fetos de 1 a 3 semanas gestacionais. Entretanto a concentração de zidovudina no Sistema Nervoso Central fetal está abaixo das concentrações antivirais eficazes. A zidovudina mostra também concentrar-se no sêmen de pacientes HIV-infectados, em concentrações que variam entre 1,3 e 20,2 vezes aquelas do plasma. A ligação da zidovudina no plasma é baixa, cerca de 30 a 38%. O metabolismo da zidovudina dá-se principalmente por glicuronização hepática. Na metabolização de primeira passagem forma-se rapidamente o seu principal metabólito inativo, que é o 3′-azido-3′-desoxi-5′ 0-D-glicopiranurosol-timidina (GAZT), que não inibie a replicação do HIV in vitro nem antagoniza o efeito antiviral da zidovudina. A capacidade de conjugação do glicuronídeo é pouco desenvolvida no recém-nascido. Entretanto, estudos desenvolvidos em crianças com mais de 30 dias de idade demonstraram que o clearence e meia-vida da zidovudina são compatíveis com aqueles do adulto. Em adultos com função renal normal a meia-vida da zidovudina por via oral é de cerca de 1 hora (variando entre 0,8 e 1,2 horas). Com disfunção renal (clearence de creatinina de 30 mL/min), a vida média aumenta para 1,4 a 2,9 horas. Na presença de cirrose sua meia-vida é aproximadamente de 2,4 horas. Em crianças com idade de 1 mês a 13 anos, a vida média é de 1 a 1,8 horas. O metabólito principal GAZT, em adultos com função normal, tem meia-vida de 1 hora e, com função renal comprometida, de 0,8 horas; na anúria a meia-vida aumenta para 24 a 94 horas.
Início da Ação:
Aproximadamente 1 hora. Tempo para atingir a Concentração Máxima (Tmáx ) Sérica: 0,5 a 1,5 horas.
Concentração Terapêutica: 1,5 a 2 μmoles.
Duração da Ação: Em concentrações terapêuticas sua atividade se prolonga por cerca de 4h.
Eliminação: Aproximadamente 14 a 18% são rapidamente excretados na urina pela filtração glomerular e secreção tubular ativa, em adultos. Aproximadamente 60 a 74% do GAZT também são excretados pela urina. A soma de zidovudina + GAZT mostra 63 a 95% de eliminação pela urina. Parece que a hemodiálise e a diálise têm efeito desprezível na remoção da zidovudina, entretanto a hemodiálise aumenta a eliminação do GAZT. Em crianças (14 meses a 12 anos), 30% da zidovudina são eliminados pelos rins e 45% do GAZT na urina.