Características farmacológicas avaden

Farmacodinâmica
Avaden contém 17-estradiol (estrogênio natural humano), e gestodeno (progestógeno sintético). O estradiol fornece reposição hormonal durante e após a menopausa com um tratamento efetivo dos sintomas do climatério (como fogachos, transpiração, alterações no sono e humor, nervosismo, ressecamento vaginal). O gestodeno aparentemente tem um índice substancialmente mais elevado de seletividade (relação entre a atividade progestogênica e a atividade androgênica) do que alguns progestógenos já utilizados na terapia de reposição hormonal (por exemplo, levonorgestrel, noretisterona). A adição seqüencial do gestodeno evita o desenvolvimento de hiperplasia endometrial e provoca sangramento semelhante ao menstrual a cada 28 dias, com intensidade e duração geralmente menor ou igual a menstruação normal, o qual dura 4 – 6 dias.
Estudos clínicos com esta associação demonstraram que a administração de Avaden diminui o colesterol total e triglicérides, assim como também as lipoproteínas de baixa densidade (LDL-C).
Durante o uso prolongado de Avaden®, os parâmetros bioquímicos do “turn-over” ósseo diminuem significativamente. Estudos clínicos mostraram, por meio de determinação da densidade mineral óssea, que Avaden previne efetivamente a perda da massa óssea na pós-menopausa. O tratamento com TRH, por período prolongado, apresentou redução do risco de fraturas periféricas em pacientes na pós-menopausa.
Estudos observacionais e o estudo do “Women’s Health Initiative (WHI)” com estrogênios equinos conjugados (EEC) associados ao acetato de medroxiprogesterona (AMP) sugerem uma redução na morbidade do câncer de cólon em mulheres na pós-menopausa que utilizam TRH. No estudo WHI com monoterapia de EEC não foi observada uma redução no risco. Não se sabe se estes dados também se estendem a outros medicamentos para TRH.

Farmacocinética
– gestodeno
Absorção:
Após administração oral, o gestodeno é rápida e completamente absorvido. A biodisponibilidade do gestodeno é de aproximadamente 100%. O alimento não afeta a biodisponibilidade do gestodeno após a administração de Avaden.
Após uma única administração oral, concentrações máximas de gestodeno de aproximadamente 1,3 e 2,7 ng/ml podem ser esperadas dentro de menos de 1 hora após a ingestão de Avaden 1 mg e Avaden 2 mg, respectivamente.
Depois disto, os níveis séricos de gestodeno diminuem em pelo menos 2 fases com uma meia-vida terminal de aproximadamente 23 horas.

Distribuição:
O gestodeno liga-se em grande proporção à albumina sérica e às globulinas de ligação aos hormônios sexuais (SHBG). Apenas cerca de 1% da concentração sérica total do gestodeno está presente como esteroide livre, 75 – 80% ligam-se especificamente à SHBG. Ocorre alteração na concentração de SHBG durante o tratamento com Avaden. Em paralelo, os níveis séricos de gestodeno também mudam, indicando não linearidade devido a alteração tempo-dependente da farmacocinética do gestodeno, após repetidas administrações orais. O volume aparente de distribuição do gestodeno é de aproximadamente 0,7 l/kg.

Metabolismo:
O gestodeno é completamente metabolizado a metabólitos geralmente mais polares. Não foram descritos quaisquer metrabólicos ativos.

Excreção:
A taxa de depuração sérica total é de 0,8 ml/min/kg.
O gestodeno não é excretado na forma inalterada. Seus metabólitos são excretados pelas vias urinária e biliar na proporção de aproximadamente 6:4. A meia-vida de eliminação renal dos metabólitos é de aproximadamente 1 dia.

Condições no estado de equilíbrio:
A farmacocinética do gestodeno é influenciada pelos níveis de SHBG, os quais apresentam um leve aumento ocasionado pelo estradiol. Após a ingestão diária, os níveis séricos do gestodeno aumentam em aproximadamente 2 vezes. Os níveis médios no estado de equilíbrio variam entre 0,4 (Cmin) e 1,1 ng/ml (2 h após a ingestão de Avaden 1 mg) e entre 0,8 (Cmin) e 2,7 ng/ml (2h após a ingestão de Avaden 2 mg). Os valores de Cmáx são aproximadamente 1,5 vezes maiores que os valores observados após 2 horas da ingestão. A concentração média de gestodeno, após administração oral repetida, é estimada em 0,7ng/ml para Avaden 1 mg, e para Avaden 2 mg, a concentração medida foi de 1,4ng/ml, o que indica aumento dos níveis séricos proporcional à dose administrada.

– estradiol
Absorção:
O estradiol administrado por via oral é rápida e completamente absorvido. É amplamente metabolizado durante absorção e metabolismo de primeira passagem e apenas cerca de 5% do estradiol torna-se biodisponível. Alimentos não afetam a biodisponibilidade do estradiol após administração oral de Avaden.
Após administração oral de Avaden, observa-se, dentro de um intervalo de administração de 24 horas, apenas uma mudança gradual nos níveis séricos de estradiol. Esta condição não usual do nível sérico do estradiol é causado pela conversão posterior de grandes quantidades de sulfato de estrona em estradiol, na via sérica da estrona, e também pela recirculação êntero-hepática dos estrogênios conjugados eliminados. Após administração oral, a meia-vida terminal do estradiol pode apenas ser estimada e varia entre 10 e 25 horas. Esta é similar a meia-vida terminal de estrona no soro, mas significativamente maior que a meia-vida calculada para o estradiol após administração intravenosa.

Distribuição:
O estradiol liga-se de forma inespecífica à albumina sérica e de forma específica a SHBG. Apenas cerca de 1 – 2% do estradiol circulante está presente na forma de esteroide livre, 40 – 45% está ligado a SHBG. O estradiol administrado por via oral induz a formação de SHBG, a qual influencia a distribuição com relação às proteínas séricas, promovendo aumento da fração ligada a SHBG e diminuição da fração ligada à albumina e da fração livre, indicando uma não linearidade da farmacocinética do estradiol após a ingestão de Avaden. O volume aparente de distribuição do estradiol, após uma única administração intravenosa, é de aproximadamente 1 l/kg.

Metabolismo:
O estradiol é quase que completamente metabolizado através da via conhecida do estrogênio endógeno, formando também os metabólitos farmacologicamente menos ativos estrona e, em menor quantidade, estriol. Os principais metabólitos do estradiol no soro são a estrona e o sulfato de estrona, com concentrações de aproximadamente 6 vezes e no mínimo 150 vezes mais elevadas, respectivamente.

Excreção:
A depuração sérica total de estradiol após administração intravenosa única apresenta alta variabilidade na faixa entre 10 – 30 ml/min/kg, indicando rápida eliminação do estradiol.
O estradiol e seus metabólitos são predominantemente excretados pela via urinária com meia-vida de aproximadamente 1 dia.

Condições no estado de equilíbrio:
Após administrações orais repetidas, o estradiol acumula-se no soro em aproximadamente 2 vezes. Dentro do intervalo de administração de 24 horas, os níveis séricos médios do estradiol no estado de equilíbrio variam entre 26 pg/ml (Cmin) e 50 pg/ml (Cmáx) após ingestão de Avaden 1 mg, e entre 40 pg/ml (Cmin) e 100 pg/ml (Cmáx) após ingestão de Avaden 2 mg.
A concentração média de estradiol, após administração oral repetida é estimada em 27 pg/ml para Avaden 1 mg e, para Avaden 2 mg, a concentração medida foi de 80 pg/ml.

Dados de segurança pré-clínicos
A estimativa do risco em humanos foi baseada em informações toxicológicas disponíveis para os componentes da preparação individualmente, o 17β- estradiol e o gestodeno.
Nenhum efeito que possa indicar um risco inesperado em humanos foi observado durante estudos de tolerância sistêmica após administração de repetidas doses.
O estudo de toxicidade por doses repetidas a longo prazo, para avaliação de uma possível atividade tumorigênica do gestodeno, e as informações clínicas e experimentais com estradiol não demonstraram um potencial tumorigênico de relevância clínica para o Avaden®. Entretanto, deve-se ter me mente que os esteroides sexuais podem promover o crescimento de certos tecidos e tumores hormônio-dependentes.
Investigações da toxicologia na reprodução com a combinação do estradiol e do gestodeno não foram realizadas. Com base na toxicologia na reprodução do gestodeno em combinação com etinilestradiol, nenhum risco específico na reprodução deve ser assumido para o Avaden® durante a terapia de reposição hormonal.
Estudos in vitro e in vivo com gestodeno não indicaram genotoxicidade, incluindo potencial mutagênico. Estudos publicados para o estradiol indicaram resultados conflitantes em relação a um possível potencial de dano cromossomal.
Entretanto, considerando o uso terapêutico do estradiol na terapia de reposição, nenhum risco mutagênico relevante para humanos deve ser assumido.