Características farmacológicas branta

Farmacodinâmica:
– losartana potássica: é um antagonista do receptor da angiotensina II (tipo AT1). A angiotensina II, um potente vasoconstritor, é o principal hormônio ativo do sistema renina- angiotensina e o maior determinante da fisiopatologia da hipertensão. A angiotensina II liga-se ao receptor AT1 encontrado em muitos tecidos (por exemplo, músculo vascular liso, glândulas adrenais, rins e coração) e desencadeia várias ações biológicas importantes, incluindo vasoconstrição e liberação de aldosterona. A angiotensina II também estimula a proliferação de células da musculatura lisa.
A losartana bloqueia seletivamente o receptor AT1. Tanto a losartana quanto o seu metabólito farmacologicamente ativo de ácido carboxílico (E-3174), bloqueiam todas as ações fisiologicamente relevantes da angiotensina II, in vitro e in vivo, sem levar em consideração sua fonte ou a via de síntese.
A losartana não tem efeitos agonistas e não se liga ou bloqueia outros receptores de hormônios ou canais iônicos importantes na regulação cardiovascular. Além disso, a losartana não inibe a ECA (cininase II), a enzima que degrada a bradicinina. Consequentemente, não existe qualquer potencialização de efeitos indesejáveis mediados pela bradicinina.
Durante a administração de losartana, a supressão da resposta negativa da angiotensina II sobre a secreção da renina leva ao aumento da atividade da renina no plasma (ARP). O aumento da ARP leva a um aumento da angiotensina II no plasma. Apesar destes acréscimos, a atividade anti-hipertensiva e supressão da concentração plasmática de aldosterona se mantém, indicando um bloqueio efetivo dos receptores de angiotensina II. Após a descontinuação da losartana, os valores da ARP e angiotensina II diminuíram dentro de três dias aos valores basais.
Tanto a losartana como o seu principal metabólito ativo têm uma afinidade muito maior para o receptor-AT1 do que para o receptor-AT2. O metabólito ativo é 10 a 40 vezes mais ativo do que a losartana em uma relação de peso por peso.
O início do efeito da ação da losartana na pressão sanguínea começa entre 2-3 horas e a ação máxima ocorre em 6 horas.
-besilato de anlodipino: é um antagonista dos canais de cálcio do tipo di-hidropiridina(antagonista do íon cálcio ou bloqueador do canal lento de cálcio) que inibe o influxo transmembrana do íon cálcio para o interior da musculatura lisa vascular e cardíaca. Dados experimentais sugerem que o anlodipino se liga tanto aos sítios de ligação de di-hidropiridinaquanto de não di-hidropiridina. Os processos contráteis dos músculos cardíaco e liso vascular dependem dos movimentos dos íons de cálcio extracelular para dentro das células, através de canais iônicos específicos.
O anlodipino inibe o influxo de íons de cálcio através das membranas celulares, seletivamente, com maior efeito nas células do músculo liso vascular do que nas células do músculo cardíaco. A concentração de cálcio sérico não é afetado pelo anlodipino. Na faixa de pH fisiológico, o anlodipino é um composto ionizado (pKa=8,6), e a sua interação cinética com o receptor dos canais de cálcio é caracterizada por um índice gradual de associação e dissociação com o sítio de ligação do receptor, resultando em um início gradual de ação. O anlodipino é um vasodilatador arterial periférico que atua diretamente no músculo liso vascular reduzindo a resistência vascular periférica e pressão arterial. O mecanismo de alívio da angina pelo anlodipino ainda não está completamente definido, porém sabe-se que este medicamento possui as seguintes funções:
-Angina de esforço: em pacientes com angina de esforço, o anlodipino reduz a resistência periférica total (pós-carga), contra a qual o coração trabalha e reduz o produto frequência cardíaca X pressão, assim como a demanda de oxigênio do miocárdio em qualquer nível de exercício.
-Angina vasoespástica: O anlodipino bloqueia a constrição e restaura o fluxo sanguíneo das artérias coronárias e arteríolas em resposta ao cálcio, epinefrina potássica, serotonina e análogo
do tromboxano A2 em modelos animais experimentais e em vasos coronários humanos. Esta inibição do espasmo coronário é responsável pela eficácia do anlodipino na angina vasoespástica (de Prinzmetal ou variante).
O início do efeito da ação do anlodipino na pressão sanguínea começa entre 3-5 horas e a ação máxima ocorre em 8 horas.

Farmacocinética:
– losartana potássica é prontamente absorvida a partir do trato gastrointestinal após a administração de doses orais, mas sofre substancial metabolismo de primeira passagem, resultando em uma biodisponibilidade sistêmica de aproximadamente 33%. A losartana potássica é metabolizada em um metabólito ativo de ácido carboxílico E-3174 (EXP-3174),que tem maior atividade farmacológica que a losartana. Alguns metabólitos inativos também são formados. O metabolismo de primeira passagem ocorre através do citocromo P450 e isoenzimas CYP2C9 e CYP3A4. O pico das concentrações plasmáticas de losartana e E-3174ocorrem cerca de 1 hora e 3 a 4 horas, respectivamente, após uma dose oral. Tanto a losartana como o E- 3174 tem ligação com as proteínas plasmáticas > 98%. A losartana é excretada na urina e nas fezes por via biliar. Aproximadamente 4% da dose oral é excretada inalterada na urina e cerca de 6%, na forma de metabólito ativo. A losartana potássica e o E-3174 têm meia vida de eliminação final de cerca de 1,5 à 2,5 horas e 3-9 horas, respectivamente.

Populações especiais:
Em pacientes hipertensos idosos a concentração plasmática de losartana e seu metabólito ativo não diferem essencialmente daquelas encontradas em pacientes hipertensos jovens.
Em pacientes hipertensos do sexo feminino os níveis plasmáticos de losartana foram até duas vezes mais altas em relação a pacientes hipertensos do sexo masculino, enquanto os níveis plasmáticos do metabolito ativo não diferiram entre homens e mulheres. Em pacientes com cirrose hepática leve a moderada induzida por alcoolismo, os níveis plasmáticos de losartana e do seu metabólito ativo, após administração oral, foram, respectivamente, 5 e 1,7 vezes maiores do que em voluntários jovens do sexo masculino.
As concentrações plasmáticas de losartana não foram alteradas em pacientes com depuração plasmática de creatinina > 10 mL/min. Em comparação com pacientes com função renal normal, a área sob a curva (ASC) de losartana é cerca de 2 vezes maior nos pacientes hemodialisados.
As concentrações plasmáticas do metabólito ativo não foram alteradas em pacientes com insuficiência renal ou em pacientes em hemodiálise.
Nem a losartana nem o metabólito ativo podem ser removidos por hemodiálise.

– besilato de anlodipino: após administração oral de doses terapêuticas, o anlodipino é bem absorvidocom picos plasmáticos entre 6 e 12 horas. A biodisponibilidade absoluta foi estimada entre 64 e 90%. A biodisponibilidade do anlodipino não é alterada pela ingestão de alimentos. O anlodipino é amplamente (cerca de 90%) convertido em metabólitos inativos via metabolismo hepático, com 10% de fármaco inalterado e 60% de metabólitos excretados na urina. A eliminação do plasma é bifásica, com uma meia-vida de eliminação final entre 30-50horas. Os níveis plasmáticos no estado de equilíbrio (steady state) são alcançados após 7-8dias da administração diária consecutiva.
A farmacocinética do anlodipino não é significantemente influenciada pela insuficiência renal. Portanto, pacientes com insuficiência renal podem tomar a dose inicial usual. Pacientes idosos e pacientes com insuficiência hepática apresentam depuração plasmática do anlodipino reduzida, resultando em aumento da ASC em aproximadamente 40-60%; portanto, a dose inicial mais baixa poderá ser necessária. Foi observado um aumento semelhante na ASC em pacientes com insuficiência cardíaca moderada a grave.

Uso em idosos
A dose selecionada para pacientes idosos deve ser cautelosa, geralmente começando com doses mais baixas, refletindo a maior frequência de diminuição da função hepática, renal ou cardíaca e de doenças concomitantes ou outros tratamentos medicamentosos. Os pacientes idosos apresentam uma reduzida depuração plasmática de anlodipino e uma dose inicial mais baixa pode ser necessária.