Advertências erbitux

Reações relacionadas à infusão, incluindo reações anafiláticas
Podem ocorrer frequentemente reações graves relacionadas com a infusão, incluindo reações anafiláticas, em alguns casos com desfecho fatal.
A ocorrência de uma reação grave relacionada com a infusão requer a suspensão imediata e permanente do tratamento com cetuximabe, podendo necessitar de tratamento de emergência. Algumas destas reações podem ser de natureza anafilática ou anafilactoide ou representarem uma síndrome de liberação de citocinas (SLC).
Os sintomas podem ocorrer durante a infusão inicial e em até várias horas depois desta, ou ainda em infusões subsequentes. É recomendável advertir os pacientes quanto à possibilidade destas reações tardias e instruí-los a contatar o médico caso ocorram sinais ou sintomas relacionados à infusão. Os sintomas podem incluir broncospasmo, urticária, hipo ou hipertensão, perda de consciência ou choque. Em casos raros, angina pectoris, infarto do miocárdio ou parada cardíaca foram observados.
Reações anafiláticas podem ocorrer poucos minutos após a primeira infusão, por exemplo, devido à reação cruzada de anticorpos IgE pré-formados com o cetuximabe. Estas reações estão frequentemente associadas com broncospasmo e urticária, podendo ocorrer apesar da utilização de pré-medicação. O risco de reações anafiláticas aumenta muito em pacientes com histórico de alergia à carne vermelha, ou à picadas de carrapato ou com resultados positivos de testes para detecção de anticorpos IgE contra o cetuximabe (α-1-3-galactose). Nestes pacientes, o cetuximabe deve ser administrado somente após avaliação cuidadosa da relação benefício/risco, incluindo tratamentos alternativos, e apenas sob a supervisão cuidadosa de pessoal com treinamento adequado e equipamento de reanimação disponível.
A primeira dose deve ser administrada lentamente, com a velocidade não excedendo 5 mg/min, monitorizando-se cuidadosamente todos os sinais vitais durante pelo menos duas horas. Se, durante a primeira infusão ocorrer uma reação relacionada com a infusão nos primeiros 15 minutos, a infusão deve ser interrompida. Avaliação cuidadosa da relação benefício/risco deve ser efetuada antes de ser administrada uma infusão subsequente, levando em consideração a possibilidade do paciente ter anticorpos IgE pré-formados.
No caso de se desenvolver uma reação relacionada com a infusão mais tarde durante a infusão ou numa infusão subsequente, a conduta dependerá da gravidade:
a)Grau 1: continuar a infusão lentamente sob supervisão cuidadosa
b)Grau 2: continuar a infusão lentamente e administrar imediatamente tratamento sintomático
c)Grau 3 e 4: interromper imediatamente a infusão, tratar vigorosamente os sintomas e contraindicar a utilização posterior de cetuximabe.
Uma síndrome de liberação de citocinas (SLC) ocorre tipicamente no período de uma hora após a infusão e está menos frequentemente associada com broncospasmo e urticária. A SLC é normalmente mais grave na primeira infusão.
As reações leves ou moderadas relacionadas com a infusão compreendem muito frequentemente sintomas como febre, calafrios, tonturas ou dispneia, que ocorrem numa relação temporal próxima, principalmente com a primeira infusão de cetuximabe. Caso o paciente apresente uma reação leve ou moderada relacionada com a infusão, a velocidade da infusão deve ser reduzida. Recomenda-se que a velocidade de infusão seja mantida neste patamar mais baixo em todas as infusões seguintes.
É necessária uma monitorização cuidadosa dos pacientes, em particular durante a primeira administração. Recomenda-se atenção especial para pacientes com queda do estado geral e doenças cardiopulmonares preexistentes.

Distúrbios respiratórios
Foram descritos casos de doença intersticial pulmonar, com a maioria dos pacientes sendo de população japonesa. No caso de se diagnosticar doença intersticial pulmonar, o tratamento com cetuximabe deve ser descontinuado e o paciente tratado adequadamente.

Reações cutâneas
Caso o paciente apresente reações cutâneas graves (≥ grau 3; US National Cancer Institute – Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE), o tratamento com Erbitux®deve ser interrompido. O tratamento só poderá ser retomado se as reações regredirem para grau 2.
Caso a reação cutânea grave tiver ocorrido pela primeira vez, o tratamento pode ser reiniciado sem qualquer alteração na dosagem.
Caso ocorram reações cutâneas graves pela segunda ou terceira vez, o tratamento com Erbitux® deve ser interrompido novamente. O tratamento poderá ser reiniciado com uma dose mais baixa (200 mg/m2 de superfície corporal após a segunda ocorrência e 150 mg/m2 após a terceira ocorrência) somente se a reação regredir para grau 2.
Caso uma reação grave ocorra pela quarta vez, ou não regredir ao grau 2 durante a interrupção do tratamento, é necessária a descontinuação permanente do tratamento com Erbitux®.
As reações cutâneas são muito frequentes, podendo ser necessária a interrupção ou descontinuação do tratamento. De acordo com as orientações da prática clínica, deve ser considerada a utilização profilática de tetraciclinas orais (6 – 8 semanas) e a aplicação tópica de creme de hidrocortisona a 1% com hidratante. Para o tratamento de reações cutâneas foram utilizados corticosteroides tópicos de potência média a alta ou tetraciclinas orais.

Distúrbios eletrolíticos
Foram frequentemente observados níveis de magnésio no soro progressivamente decrescentes, que podem levar pacientes à hipomagnesemia grave. Esta é reversível após a descontinuação do tratamento com Erbitux®. Além disso, pode ser desenvolvida hipopotassemia como consequência da diarreia.
Hipocalcemia também pode ocorrer. A frequência de hipocalcemia grave pode aumentar, em particular na combinação com quimioterapia baseada em platina.
A determinação dos níveis séricos de eletrólitos é recomendada antes e periodicamente durante o tratamento com Erbitux®. A reposição dos eletrólitos é recomendada, conforme apropriado.

Neutropenia e complicações infecciosas relacionadas
Pacientes que receberam cetuximabe em combinação com quimioterapia baseada em platina têm um risco aumentado para ocorrência de neutropenia grave, que pode levar à complicações infecciosas subsequentes, como neutropenia febril, pneumonia ou sepse. É recomendado monitoramento constante destes pacientes, em particular os que apresentam lesões de pele, mucosite ou diarreia, que podem facilitar a ocorrência de infecções.

Distúrbios cardiovasculares
Uma frequência aumentada de eventos cardiovasculares graves e, por vezes, fatais e de mortes decorrentes do tratamento foi observada no tratamento de câncer de células não-pequenas de pulmão, câncer de células escamosas de cabeça e pescoço e de câncer colorretal. Em alguns estudos tem sido observada a associação com idade ≥ 65 anos. Ao se prescrever Erbitux®, deve-se levar em conta o estado cardiovascular e o estado geral do paciente e a administração concomitante de compostos cardiotóxicos, como fluoropirimidinas.

Distúrbios oculares
Casos de ceratite e de ceratite ulcerativa têm sido relatados com o uso de cetuximabe. É recomendado que pacientes com sinais e sintomas sugestivos de ceratite consultem um oftalmologista.
Se for diagnosticada ceratite, os benefícios e riscos da continuação do tratamento devem ser cuidadosamente considerados. Se o diagnóstico de ceratite ulcerativa for confirmado, o tratamento com cetuximabe tem que ser interrompido ou suspenso.
Recomenda-se atenção especial em pacientes com histórico de ceratite, ceratite ulcerativa ou olho seco grave.

Pacientes portadores de câncer colorretal com tumores RAS mutados
Erbitux® não deve ser utilizado no tratamento de pacientes com câncer colorretal cujos tumores apresentem mutação de RAS ou naqueles que o status de mutação de RAS seja desconhecido. Resultados provenientes de estudos clínicos demonstraram um balanço de risco-benefício negativo em tumores com mutação de RAS, particularmente quando em combinação com regime de 5-fluorouracila/ácido folínico mais oxaliplatina em infusão contínua.

Tratamento associado
Quando Erbitux® é associado a agentes quimioterápicos, utilize também como referência as informações destes produtos.
A experiência de utilização de cetuximabe em combinação à radioterapia em câncer colorretal é limitada.

Gravidez e lactação
O receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) está envolvido no desenvolvimento fetal. Estudos limitados em animais indicam que cetuximabe e outros anticorpos IgG1 demonstraram atravessar a barreira placentária. Dados de estudos com animais revelaram que não há evidência de teratogenicidade. No entanto, dependendo da dose, foi observada uma maior incidência de abortos.
Não estão disponíveis dados suficientes de estudos com mulheres grávidas. É altamente recomendado que Erbitux® só seja administrado durante a gravidez ou em mulheres que não estejam com a contracepção adequada caso o benefício justifique os riscos potenciais para o feto.
Recomenda-se que as mulheres não amamentem durante o tratamento com Erbitux®, nem durante 2 meses após a última dose, uma vez que não se sabe se cetuximabe é excretado pelo leite materno.

Pacientes pediátricos
A segurança e eficácia de cetuximabe não foram estabelecidas para pacientes pediátricos.

Idosos
Não há necessidade de ajuste de dose para os idosos, ainda que testes tenham sido limitados a pacientes com idade igual ou superior a 75 anos.


Outros grupos de risco
Foram investigados até o momento somente pacientes com os parâmetros renais e hepáticos adequados (creatinina sérica 1,5 vezes, transaminases 5 vezes e bilirrubina 1,5 vezes o limite normal máximo).
Erbitux® não foi estudado em pacientes com um ou mais dos seguintes parâmetros laboratoriais anormais: hemoglobina < 9 g/dl, contagem de leucócitos < 3.000/mm3, contagem absoluta de neutrófilos < 1.500/mm3, contagem de plaquetas < 100.000/mm3.

Efeitos na habilidade de dirigir e operar máquinas
Não foram realizados estudos referentes a efeitos na habilidade de dirigir e operar máquinas. Caso o paciente apresente sintomas relacionados ao tratamento que afetem a sua capacidade de concentração e reação, é recomendável que ele não dirija ou opere máquinas até que os efeitos cessem.