Grupo farmacoterapêutico: Agente antineoplásico, anticorpo monoclonal.
Mecanismo de ação
O receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR – Epidermal Growth Factor Receptor -,em inglês) faz parte da via de sinalização envolvida no controle de sobrevivência da célula, progressão do ciclo celular, angiogênese, migração celular e invasão celular/metástase. O cetuximabe é um anticorpo monoclonal quimérico IgG1 especificamente direcionado ao receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR). Ele se liga ao EGFR com uma afinidade que é aproximadamente 5 a 10 vezes maior do que o ligante endógeno e bloqueia a ligação de ligantes endógenos do EGFR, resultando em uma inibição da função do receptor. O cetuximabe induz a internalização do EGFR, o que pode levar a uma redução da regulação do EGFR. O cetuximabe também envia células imunoefetoras citotóxicas na direção de células tumorais que expressam EGFR (Toxicidade Celular Dependente de Anticorpos (ADCC)).
O cetuximabe não se liga a outros receptores pertencentes à família HER.
O produto proteico do proto-oncogene RAS (sarcoma de rato) é um transdutor de sinal central downstream do EGFR. Em tumores, a ativação do RAS por EGFR contribui para o aumento da proliferação EGFR-mediada, sobrevivência e produção de fatores pró-angiogênicos.
RAS é uma das famílias de oncogenes mais frequentemente ativadas em carcinomas humanos. Mutações dos genes RAS em certos pontos preferenciais nos exons 2, 3 e 4 resultam em ativação constitutiva das proteinas RAS, independente da sinalização do EFGR.
Farmacodinâmica
O cetuximabe inibe a proliferação e induz a apoptose de células tumorais humanas que expressam EGFR. O cetuximabe também inibe a produção de fator angiogênico por células tumorais, bloqueia a migração celular endotelial e provoca uma redução da revascularização tumoral e da metástase.
Farmacocinética
Absorção: o cetuximabe é administrado por via intravenosa.
Distribuição: Observou-se que a farmacocinética das infusões endovenosas de cetuximabe é dose-dependente, quando administrado em doses semanais que variaram entre 5 e 500 mg/m2de superfície corporal.
Quando cetuximabe foi administrado a uma dose inicial de 400 mg/m2 de superfície corporal, o volume médio de distribuição foi aproximadamente equivalente ao espaço vascular (2,9 l/m2 numa faixa entre 1,5 e 6,2 l/m2).
O valor médio de Cmax foi de 185 ± 55 mcg/mL. O clearance médio foi de 0,022 l/h por m2de superfície corporal. A meia-vida de eliminação foi longa, com valores na faixa de 70 a 100 horas na dose-alvo.
A concentração no soro sanguíneo alcançou níveis estáveis após 3 semanas de monoterapia com cetuximabe. As concentrações máximas médias de cetuximabe foram de 155,8 mcg/mL por m2 de superfície corporal na semana 3 e 151,6 mcg/mL na semana 8, ao passo que as concentrações mínimas médias foram de 41,3 e 55,4 mcg/mL, respectivamente. Em um estudo de cetuximabe administrado em combinação ao irinotecano, os níveis mínimos médios de cetuximabe foram de 50 mcg/mL na semana 12 e 49,4 mcg/mL na semana 36.
Metabolismo/Eliminação: Diversas vias foram descritas como contribuintes do metabolismo de anticorpos. Todas estas vias envolvem a biodegradação do anticorpo a moléculas menores, tais como peptídeos pequenos ou aminoácidos.
Uma análise integrada de todos os estudos clínicos demonstrou que as características farmacocinéticas de cetuximabe não são influenciadas por raça, idade, sexo ou por função renal/hepática alterada.
Características farmacológicas erbitux
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