Propriedades Farmacodinâmicas
A gabapentina penetra rapidamente no cérebro e previne convulsões em uma série de modelos animais de epilepsia. A gabapentina não possui afinidade pelos receptores GABA A ou GABA B nem altera o metabolismo de GABA. Não se liga a outros receptores de neurotransmissores cerebrais e não interage com os canais de sódio. A gabapentina liga-se com alta afinidade à subunidade α2δ (alfa-2-delta) dos canais de cálcio voltagem-dependentes e é proposto que a ligação à subunidade α2δesteja envolvida nos efeitos anticonvulsivantes da gabapentina em animais. A extensa triagem não sugere outro alvo do fármaco além de α2δ.
Evidências de vários modelos pré-clínicos atestam que a atividade farmacológica da gabapentina pode ser mediada pela ligação à α2δ através da redução da liberação de neurotransmissores excitatórios em regiões do sistema nervoso central. Tal atividade pode sustentar a atividade anticonvulsivante da gabapentina. A relevância dessas ações da gabapentina sobre os efeitos anticonvulsivantes em humanos ainda não foi estabelecida.
A gabapentina também apresenta eficácia em vários modelos pré-clínicos animais de dor. Propõe-se que a ligação específica da gabapentina à subunidade α2δ resulta em várias ações diferentes que podem ser responsáveis pela ação analgésica em modelos animais. Os efeitos analgésicos da gabapentina podem ocorrer na medula espinhal, bem como em centros cerebrais superiores por meio de interações com as vias descendentes moduladoras da dor. A relevância dessas propriedades pré-clínicas para a ação terapêutica em humanos é desconhecida.
Propriedades Farmacocinéticas
A biodisponibilidade da gabapentina não é proporcional à dose. Isto é, quando a dose aumenta, a biodisponibilidade diminui. Os picos de concentração plasmática de gabapentina são observados de 2 a 3 horas após a administração oral. A alimentação, incluindo dietas ricas em gorduras, não tem efeito sobre a farmacocinética da gabapentina.
A eliminação da gabapentina plasmática é melhor descrita pela farmacocinética linear. A meia-vida de eliminação da gabapentina independe da dose e é, em média, de 5 a 7 horas.
A farmacocinética da gabapentina não é afetada por administrações múltiplas e as concentrações plasmáticas no estado de equilíbrio são previsíveis a partir dos dados de dose única. Embora as concentrações plasmáticas da gabapentina nos ensaios clínicos tenham estado geralmente entre 2 µg/mL e 20 µg/mL, tais concentrações não permitem prever a segurança ou a eficácia. As concentrações plasmáticas de gabapentina são proporcionais às doses de 300 mg ou de 400 mg, administradas a cada 8 horas.
Em pacientes com epilepsia, as concentrações de gabapentina no liquido cefalorraquidiano (LCR) são correspondentes a aproximadamente 20% da concentração plasmática no estado de equilíbrio. A gabapentina é eliminada exclusivamente por excreção renal. Não há evidência da ocorrência de metabolismo em seres humanos. A gabapentina não induz as enzimas oxidases hepáticas de função mista, responsáveis pelo metabolismo dos fármacos.
Em pacientes idosos e em pacientes com insuficiência renal, o clearance plasmático da gabapentina é reduzido.
A constante da taxa de eliminação, o clearance plasmático e o clearance renal da gabapentina são diretamente proporcionais ao clearance da creatinina.
A gabapentina é removida do plasma por hemodiálise. Recomenda-se um ajuste da dose em pacientes com função renal comprometida ou sob hemodiálise (vide item 8 – Posologia e Modo de Usar – Ajuste de Dose na Insuficiência Renal em Pacientes com Dor Neuropática ou Epilepsia e Ajuste de Dose em Pacientes sob Hemodiálise).
Em um estudo farmacocinético com 24 lactentes e crianças saudáveis, pacientes entre 1 mês e 48 meses de idade, alcançou exposição de aproximadamente 30% menor (AUC) do que a observada em pacientes pediátricos com mais de 5 anos de idade. O Cmax foi menor e o clearance por peso corporal foi maior em lactentes e em crianças.
Dados de Segurança Pré-Clínicos
Carcinogênese
A gabapentina foi administrada na dieta de camundongos, nas doses de 200, 600 e 2000 mg/kg/dia e de ratos, nas doses de 250, 1000 e 2000 mg/kg/dia, durante dois anos. Um aumento estatisticamente significativo na incidência de tumores de células acinares pancreáticas foi observado somente em ratos machos que receberam a dose mais elevada. Os picos das concentrações plasmáticas do fármaco em ratos, com a dose de 2000 mg/kg/dia, são 10 vezes maiores que as concentrações plasmáticas em humanos que receberam a dose de 3600 mg/dia. Os tumores de células acinares pancreáticas em ratos machos foram de baixo grau de malignidade, não afetaram a sobrevida, não originaram metástases ou invasão de tecidos vizinhos e foram semelhantes aos observados nos animais controles. Não está clara a relevância destes tumores de células acinares pancreáticas de ratos machos ao risco carcinogênico em humanos.
Mutagênese
A gabapentina não demonstrou potencial genotóxico. Não se mostrou mutagênica in vitro, em testes padrões empregando células de mamíferos ou bacterianas. Também não induziu aberrações estruturais dos cromossomos em células de mamíferos in vitro ou in vivo e não induziu a formação de micronúcleos na medula óssea de hamsters.
Alterações da Fertilidade
Não foram observados efeitos adversos sobre a fertilidade ou sobre a reprodução em ratos, em doses de até 2000 mg/kg (aproximadamente 5 vezes a dose humana diária máxima na base de mg/m2).
Teratogênese
Comparando-se aos controles, a gabapentina não aumentou a incidência de malformações na prole de camundongos, ratos ou coelhos em doses de até 50, 30 e 25 vezes, respectivamente, a dose humana diária de 3600 mg (4, 5 ou 8, respectivamente, a dose diária humana na base de mg/m2).
A gabapentina induziu ossificação tardia do crânio, das vértebras e das patas dianteiras e traseiras de roedores, indicando um atraso do crescimento fetal. Estes efeitos ocorreram quando fêmeas prenhas de camundongo receberam doses orais de 1000 ou de 3000 mg/kg/dia durante a organogênese e em ratas nas quais foram administradas doses de 500, 1000, ou 2000 mg/kg antes e durante o acasalamento e durante toda a gestação.
Estas doses são de aproximadamente 1 a 5 vezes a dose recomendada de 3600 mg para humanos na base de mg/m2.
Não foram observados efeitos em fêmeas prenhas de camundongo que receberam 500 mg/kg/dia (aproximadamente metade da dose diária humana na base de mg/m2).
Foi observado um aumento na incidência de hidroureter e/ou hidronefrose em ratas que receberam 2000 mg/kg/dia em um estudo de reprodução geral e de fertilidade; 1500 mg/kg/dia em um estudo de teratogênese; e 500, 1000 e 2000 mg/kg/dia em um estudo peri e pós-natal. A significância destes resultados é desconhecida, mas foi associada ao retardo no desenvolvimento. Estas doses também são aproximadamente 1 a 5 vezes a dose humana de 3600 mg na base de mg/m2.
Em um estudo de teratogênese em coelhos, observou-se um aumento na incidência de perda fetal pós–implantação, em doses de 60, 300 e 1500 mg/kg/dia durante a organogênese. Estas doses são aproximadamente ¼ a 8 vezes a dose diária humana de 3600 mg na base de mg/m2.
Características farmacológicas gabapentina 600
GABAPENTINA 600 com posologia, indicações, efeitos colaterais, interações e outras informações. Todas as informações contidas na bula de GABAPENTINA 600 têm a intenção de informar e educar, não pretendendo, de forma alguma, substituir as orientações de um profissional médico ou servir como recomendação para qualquer tipo de tratamento. Decisões relacionadas a tratamento de pacientes com GABAPENTINA 600 devem ser tomadas por profissionais autorizados, considerando as características de cada paciente.