Com base na experiência do uso de glimepirida e no que se conhece das outras sulfoniluréias, as seguintes interações devem ser consideradas:
A glimepirida é metabilizada pelo citocromo P-450 2C9. Deve-se levar em consideração tal fato, quando a glimepirida for concomitantemente administrada a indutores (como a rifampicina) ou inibidores (como o fluconazol) do CYP2C9.
Potencialização do efeito hipoglicemiante e, portanto, em alguns casos, pode ocorrer hipoglicemia quando um dos seguintes fármacos é administrado: insulina ou outro antidiabético oral, cloranfenicol, ciclofosfamidas, fenfluramina, fibratos, guanetidina, inibidores da MAO, ácido para-aminosalicílico, fenilbutazona e oxifembutazona, probenecida, salicilatos, antibióticos sulfonamídicos, tritoqualina, fluconazol, inibidores da ECA, esteróides anabolizantes e hormônios sexuais masculinos, derivados cumarínicos, disopiramida, fenilramidol, fluoxetina, ifosfamida, miconazol, pentoxifilina (uso parenteral em doses elevadas), azapropazona, quinolonas, sulfimpirazona, tetraciclinas, trofosfamida.
Redução do efeito hipoglicemiante e, portanto, ocorrência de hiperglicemia quando um dos seguintes fármacos são administrados: acetazolamida, corticosteróides, diuréticos, glucagon, ácido nicotínico (em doses elevadas), fenotiazínicos, rifampicina, barbitúricos, diazóxido, epinefrina (adrenalina) e outros agentes simpatomiméticos, laxantes (após uso prolongado), estrogênios e progestagênios, fenitoína e hormônios da tireóide
Antagonistas de receptores H2, beta-bloqueadores, clonidina e reserpina podem induzir tantoa potencialização quanto a diminuição do efeito hipoglicemiante da glimepirida. Sob influência de fármacos simpatolíticos, como beta-bloqueadores, clonidina, guanetidina e reserpina, os sinais da contra-regulação adrenérgica para hipoglicemia podem estar reduzidos ou ausentes. Tanto a ingestão crônica como a aguda de álcool podem potencializar ou diminuir a ação hipoglicemiante de glimepirida de maneira imprevisível. O uso de glimepirida pode potencializar ou diminuir os efeitos dos derivados cumarínicos.