Características farmacológicas seroquel xro

Propriedades Farmacodinâmicas
– Mecanismo de ação
A quetiapina é um agente antipsicótico atípico. A quetiapina e seu metabólito ativo no plasma
humano, a norquetiapina, interagem com ampla gama de receptores de neurotransmissores. A
quetiapina e a norquetiapina exibem afinidade pelos receptores de serotonina (5HT2) e pelos
receptores de dopamina D1 e D2 no cérebro. Acredita-se que esta combinação de antagonismo ao
receptor com alta seletividade para receptores 5HT2 em relação ao receptor de dopamina D2
contribui para as propriedades antipsicóticas clínicas e reduz a suscetibilidade aos efeitos colaterais
extrapiramidais (EPS) da quetiapina em comparação com os antipsicóticos típicos. A quetiapina não
possui afinidade pelo transportador de norepinefrina (NET) e tem baixa afinidade pelo receptor de
serotonina 5HT1A, enquanto a norquetiapina tem alta afinidade por ambos. A inibição do NET e a
ação agonista parcial do receptor 5HT1A pela norquetiapina podem contribuir para a eficácia
terapêutica do SEROQUEL como um antidepressivo. A quetiapina e a norquetiapina têm também
alta afinidade pelos receptores histamínicos e alfa1-adrenérgicos, e afinidade moderada pelos
receptores alfa2-adrenérgicos. A quetiapina também possui baixa afinidade pelos receptores
muscarínicos , enquanto a norquetiapina tem afinidade moderada à alta por vários subtipos de
receptores muscarínicos.

– Efeitos Farmacodinâmicos
A quetiapina é ativa em testes de atividade antipsicótica, como condicionamento para evitar
estímulos indesejáveis. A quetiapina também reverte a ação dos agonistas de dopamina, que é
medida tanto em termos comportamentais quanto eletrofisiológicos, e aumenta a concentração dos
metabólitos de dopamina, que é uma indicação neuroquímica do bloqueio do receptor de dopamina
D2.
Em testes pré-clínicos preditivos de EPS, a quetiapina é diferente dos antipsicóticos típicos e tem um
perfil atípico. A quetiapina não produz supersensibilidade nos receptores de dopamina D2 após
administração crônica. A quetiapina causa apenas catalepsia leve em doses eficazes de bloqueio do
receptor de dopamina D2. A quetiapina demonstra seletividade para o sistema límbico por produzir
bloqueio de despolarização nos neurônios mesolímbicos A10, mas não nos neurônios nigro-
estriatais A9 que contêm dopamina após administração crônica. A quetiapina exibe uma
suscetibilidade mínima de causar distonia em macacos Cebus sensibilizados com haloperidol ou
sem pré-sensibilização após administração aguda e crônica.

Propriedades Farmacocinéticas
– Geral
A quetiapina é bem absorvida e extensivamente metabolizada após administração oral.
Aproximadamente 83% da quetiapina se liga a proteínas plasmáticas. No estado de equilíbrio o pico
de concentração molar do metabólito ativo norquetiapina é 35% do observado para a quetiapina. As
farmacocinéticas da quetiapina e da norquetiapina são lineares dentro da faixa de doses aprovadas.
A cinética da quetiapina não difere entre homens e mulheres.
SEROQUEL XRO atinge o seu pico de concentração plasmática em aproximadamente 6 horas após
a administração (Tmáx). SEROQUEL XRO exibe uma farmacocinética proporcional à dose para
doses de até 800 mg administradas em dose única diária. A concentração plasmática máxima (Cmáx)
e a área sob a curva de concentração plasmática x tempo (AUC) para o SEROQUEL XRO
administrado em dose única diária são comparáveis aquelas atingidas para a mesma dose total
diária de SEROQUEL administrada duas vezes ao dia. Quando SEROQUEL XRO administrado em
dose única diária é comparado com a mesma dose total diária de SEROQUEL administrado duas
vezes ao dia, a AUC é equivalente, mas a Cmáx é 13% menor. Quando SEROQUEL XRO
administrado em dose única diária é comparado com a mesma dose total diária de SEROQUEL
administrado em dose única diária, a AUC é equivalente e a Cmáx é 59% menor. A AUC e a Cmáx
para o metabólito norquetiapina são 18% e 37% menores que para SEROQUEL, respectivamente.
A meia-vida de eliminação de quetiapina e da norquetiapina são aproximadamente 7 e 12 horas,
respectivamente.
A depuração média da quetiapina no idoso é aproximadamente 30% a 50% menor do que a
observada em adultos com idade entre 18 e 65 anos.
Não foram observadas diferenças clinicamente relevantes na depuração oral aparente (Cl/F) e na
exposição da quetiapina entre indivíduos com esquizofrenia e transtorno bipolar.
A depuração plasmática média da quetiapina foi reduzida em aproximadamente 25% em indivíduos
com insuficiência renal grave (depuração de creatinina menor que 30 mL/min/1,73 m2), mas os
valores individuais de depuração estão dentro da faixa para indivíduos normais. A fração de dose
molar média entre a quetiapina livre e o metabólito ativo norquetiapina no plasma humano é  5% da
dose livre excretada na urina.

– Metabolismo
A quetiapina é extensivamente metabolizada pelo fígado, com a droga-mãe constituindo menos de
5% do material inalterado relacionado ao fármaco na urina ou nas fezes, após administração de
quetiapina marcada radioativamente. Aproximadamente 73% da quetiapina radioativa é excretada
na urina e 21% nas fezes. A depuração plasmática média da quetiapina é reduzida em
aproximadamente 25% em indivíduos com função hepática prejudicada (cirrose alcoólica estável).
Como a quetiapina é extensivamente metabolizada pelo fígado, altos níveis plasmáticos são
esperados em indivíduos ou na população com insuficiência hepática e ajustes de dose podem ser
necessários nesses pacientes (ver item Posologia e Modo de Usar).
Investigações in vitro estabeleceram que a CYP3A4 é a principal enzima responsável pelo
metabolismo da quetiapina mediado pelo citocromo P450. A norquetiapina é principalmente formada
e eliminada via CYP3A4.
A quetiapina e diversos de seus metabólitos (incluindo a norquetiapina) foram considerados
inibidores fracos da atividade do citocromo humano P450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 e 3A4 in vitro. A
inibição in vitro da CYP é observada apenas em concentrações aproximadamente 5 a 50 vezes
maiores que as observadas na faixa de dose eficaz usual de 300 a 800 mg/dia em humanos. Com
base nesses resultados in vitro, é improvável que a co-administração de SEROQUEL XRO e outros
fármacos resulte em inibição clinicamente significativa do metabolismo do outro fármaco mediado
pelo citocromo P450.
Em um estudo que examinou os efeitos de alimentos sobre a biodisponibilidade da quetiapina, uma
dieta rica em gorduras causou aumento significativo da Cmáx e da AUC, de 44% para 52% e de 20%
para 22%, respectivamente, para os comprimidos de 50 mg e 300 mg. Em comparação, uma dieta
leve não teve efeito significativo sobre a Cmáx ou a AUC da quetiapina. Este aumento da exposição
não é clinicamente significativo, portanto, SEROQUEL XRO pode ser tomado com ou sem
alimentos.

Dados de segurança pré-clínica
– Estudos de toxicidade aguda
A quetiapina tem baixa toxicidade aguda. Os resultados encontrados em camundongos e ratos após
administração oral (500 mg/kg) ou intraperitoneal (100 mg/kg) foram típicos de um agente
neuroléptico efetivo e incluíram decréscimo da atividade motora, ptose, perda do reflexo para
endireitar a postura, fluido ao redor da boca e convulsões.

– Estudos de toxicidade de doses repetidas
Em estudos de doses múltiplas em ratos, cachorros e macacos, foram observados efeitos previstos
de fármacos antipsicóticos no Sistema Nervoso Central (SNC) com quetiapina (por exemplo,
sedação em doses baixas e tremor, convulsões ou prostração em altas doses).
A hiperprolactinemia, induzida pela atividade antagonista da quetiapina ou de seus metabólitos
sobre o receptor de dopamina D2, variou entre as espécies, mas foi mais acentuada em ratos, e
foram observados diversos efeitos consequentes a isso em um estudo de 12 meses, incluindo
hiperplasia mamária, aumento do peso da pituitária, diminuição do peso uterino e aumento do
crescimento das fêmeas.
Efeitos funcionais e morfológicos reversíveis no fígado, consistentes com indução das enzimas
hepáticas, foram observadas em camundongos, ratos e macacos.
Hipertrofia de células foliculares da tireóide e alterações concomitantes nos níveis plasmáticos dos
hormônios tireoidianos ocorreram em ratos e macacos.
A pigmentação de uma série de tecidos, particularmente a tireóide, não foi associada com qualquer
efeito morfológico ou funcional.
Aumentos transitórios da frequência cardíaca, sem efeitos sobre a pressão arterial, ocorreram em
cachorros.
Cataratas triangulares posteriores observadas em cachorros após 6 meses de tratamento em doses
de 100 mg/kg/dia foram consistentes com a inibição da biossíntese de colesterol no cristalino. Não
foi observada catarata em macacos Cynomolgus recebendo até 225 mg/kg/dia, nem em roedores. A
monitoração em estudos clínicos não revelou opacidade de córnea relacionada ao fármaco em seres
humanos (ver item Propriedades Farmacodinâmicas).
Não foi observada evidência de redução de neutrófilos ou agranulocitose em qualquer dos estudos
de toxicidade.

– Estudos de carcinogenicidade
No estudo em ratos (doses de 0, 20, 75 e 250 mg/kg/dia), a incidência de adenocarcinomas
mamários aumentou em todas as doses em ratas fêmeas, consequência da hiperprolactinemia
prolongada.
Em ratos (250 mg/kg/dia) e camundongos (250 e 750 mg/kg/dia) machos, houve aumento da
incidência de adenomas benignos de células foliculares tireoidianas, consistente com os
mecanismos conhecidos específicos de roedores, resultantes da intensificação da depuração de
tiroxina hepática.

– Estudos de reprodução
Efeitos relacionados aos níveis de prolactina elevados (redução marginal da fertilidade em machos e
pseudogravidez, períodos prolongados de cio, aumento do intervalo pré-coito e redução da taxa de
gravidez) foram observados em ratos, embora estes achados não sejam diretamente relevantes para
seres humanos, devido às diferenças entre espécies no controle hormonal da reprodução.
A quetiapina não apresentou efeitos teratogênicos.

– Estudos de mutagenicidade
Estudos de toxicidade genética com quetiapina mostraram que ela não é mutagênica ou
clastogênica.