Características farmacológicas alfapeginterferona 2b

Ações Estudos in vitro e in vivo sugerem que a atividade biológica da alfapeginterferona 2b é conseqüência de seu componente alfainterferona 2b. As interferonas exercem suas atividades celulares ligando-se a receptores específicos na membrana da superfície celular. Estudos com outras interferonas demonstraram especificidade por espécie. No entanto, certas espécies de macacos, p. ex. o macacos Rhesus, são suscetíveis à estimulação farmacológica quando expostos a interferonas humanas do tipo 1. Depois de ligada a seus receptores na membrana celular, a interferona inicia uma seqüência complexa de eventos intracelulares que incluem a indução de determinadas enzimas. Considera-se que este processo, pelo menos em parte, seja responsável por diversas respostas celulares à interferona, inclusive inibição da replicação viral em células infectadas por vírus, inibição da proliferação celular e atividades imunomoduladoras, como aumento da atividade fagocítica de macrófagos e aumento da citotoxicidade específica dos linfócitos nas células-alvo. Qualquer uma dessas atividades ou todas elas podem contribuir para os efeitos terapêuticos da interferona. A alfainterferona 2b recombinante também inibe a replicação viral in vivo e in vitro. Embora o seu modo de ação antiviral exato seja desconhecido, parece que a alfainterferona 2b recombinante altera o metabolismo celular do hospedeiro. Essa atividade inibe a replicação viral ou, se a replicação ocorrer, os vírions descendentes serão incapazes de deixar a célula. Toxicologia Pré-clínica Os eventos adversos não observados nos estudos clínicos também não ocorreram nos estudos de toxicidade em macacos. Efeitos significativos em macacos incluíram leucopenia. Esses estudos foram limitados a 4 semanas por causa do aparecimento de anticorpos antiinterferona na maioria dos macacos. Estudos de reprodução com alfapeginterferona 2b não foram realizados, uma vez que a alfainterferona 2b mostrou-se abortiva em primatas. A alfapeginterferona 2b provavelmente provoca também esse efeito. Efeitos sobre a fertilidade não foram determinados. Alfapeginterferona 2b não mostrou nenhum potencial genotóxico. A relativa falta de toxicidade do monometoxi-polietilenoglicol (mPEG), que é parte da molécula da alfapeginterferona 2b, foi demonstrada em estudos pré-clínicos agudos e subcrônicos em roedores e macacos, estudos de desenvolvimento embriofetal padronizados e em estudos de mutagenicidade in vitro. Terapia combinada de PEGINTRONcom ribavirina A alfapeginterferona 2b, quando usada em combinação com ribavirina, não causou nenhum efeito não observado previamente com outra substância ativa ou mesmo isoladamente. A maioria dos eventos relacionados ao tratamento foi de anemia reversível de leve a moderada, e a gravidade desses efeitos foi maior do que quando o tratamento foi realizado com a substância ativa isoladamente. Farmacologia Clínica A alfapeginterferona 2b é um conjugado covalente de alfainterferona 2b recombinante com monometoxi-polietilenoglicol. O peso molecular médio da molécula é de aproximadamente 31.300 dáltons. Os estudos in vitro e in vivo sugerem que a atividade biológica do PEGINTRON é derivada da molécula de alfainterferona 2b. A alfainterferona 2b recombinante é obtida a partir de um clone de E. coli que abriga um plasmídio híbrido construído por engenharia genética que contém o gene de alfainterferona 2b de leucócitos humanos. Farmacodinâmica A farmacodinâmica da alfapeginterferona 2b foi avaliada em estudo com dose única crescente em indivíduos saudáveis, examinando-se as alterações da temperatura oral, das concentrações de proteínas efetoras como neopterina sérica e do número de leucócitos e neutrófilos. Os indivíduos tratados com alfapeginterferona 2b apresentaram discretas elevações de temperatura corporal e níveis de neopterina, e redução do número de leucócitos e neutrófilos relacionadas à dose. Farmacocinética A alfapeginterferona 2b é um polietilenoglicol modificado (peguilado) derivado da alfainterferona 2b, e é composto predominantemente por formas monopeguiladas. A meia-vida plasmática da alfapeginterferona 2b é prolongada em comparação com a da alfainterferona 2b. Os níveis de Cmáx e ASC (AUC) da alfapeginterferona 2b aumentam conforme a dose. Depois da administração subcutânea, as concentrações séricas máximas ocorrem entre 15 e 44 horas após a administração, e são mantidas por até 48 a 72 horas após a administração. O volume médio de distribuição aparente é de 0,99 L/kg. Com administração múltipla, existe um acúmulo de interferonas imunorreativas. A meia-vida média de eliminação da alfapeginterferona 2b é de aproximadamente 40 horas, com depuração aparente de 22,0 mL/h.kg. Os mecanismos envolvidos na depuração das interferonas no homem ainda não foram completamente elucidados. No entanto, a eliminação renal pode ser responsável pela menor parte (aproximadamente 30%) da depuração aparente da alfapeginterferona 2b. Fatores neutralizantes de interferona Ensaios com fatores neutralizantes de interferona foram realizados em amostras de soro de pacientes que receberam alfapeginterferona 2b no estudo clínico. Fatores neutralizantes de interferona são anticorpos que neutralizam a atividade antiviral da interferona. A incidência clínica de fatores neutralizantes em pacientes que receberam alfapeginterferona 2b na dose de 0,5 mcg/kg foi de 1,1% e na dose de 1,5 mcg /kg foi de 2 a 3%. Populações Especiais Função renal A depuração renal parece ser responsável por 30% da depuração total de alfapeginterferona 2b. Em estudo com dose única (1,0 mcg/kg) em pacientes com função renal comprometida, a Cmáx , a ASC e a meia-vida aumentaram conforme o grau de comprometimento renal (veja CONTRA-INDICAÇÕES e ADVERTÊNCIAS). Baseados nos dados da depuração da creatinina não é recomendado alterações na dose. Entretanto, devido à variabilidade individual de cada paciente na farmacocinética da interferona, recomenda-se que os pacientes sejam cuidadosamente monitorados durante o tratamento com alfapeginterferona 2b. Pacientes com disfunção renal grave ou depuração de creatinina menor que 50 ml/min não devem ser tratados com alfapeginterferona 2b (veja CONTRA-INDICAÇÕES). Função hepática A farmacocinética de alfapeginterferona 2b não foi avaliada em pacientes com disfunção hepática grave. Portanto, PEGINTRON não deve ser administrado nesses pacientes. Pacientes idosos com 65 anos de idade ou mais Não existe relação aparente entre a idade e a farmacocinética de PEGINTRON. Entretanto, assim como em pacientes mais jovens, deve-se determinar a função renal antes da administração de PEGINTRON. Pacientes com menos de 18 anos Não foram realizadas avaliações farmacocinéticas específicas nesses pacientes. PEGINTRON é indicado para o tratamento da hepatite C crônica em pacientes com 18 anos de idade ou mais.