Advertências fludarabina

Neurotoxicidade
Quando utilizado em altas doses nos estudos de seleção de dose em pacientes com leucemia aguda, FLUDARA foi associado com efeitos neurológicos graves, incluindo cegueira, coma e óbito. Os sintomas apareceram 21 a 60 dias após a última dose. Esta toxicidade grave para o sistema nervoso central ocorreu em 36% dos pacientes que receberam doses por via intravenosa, aproximadamente 4 vezes maiores (96 mg/m²/dia por 5 a 7 dias) que a dose recomendada. Nos pacientes tratados com doses na faixa recomendada para LLC, efeitos tóxicos graves para o sistema nervoso central ocorreram raramente (coma, convulsões e agitação) ou com pouca frequência (confusão) (ver item “Reações Adversas”).
A experiência pós-comercialização tem mostrado que pode ocorrer neurotoxicidade mais precocemente ou mais tardiamente do que ocorre nos estudos clínicos.
O efeito da administração crônica de FLUDARA sobre o sistema nervoso central é desconhecido. Entretanto, os pacientes mostraram tolerância à dose recomendada em alguns estudos por períodos de tratamento relativamente prolongados (até 26 ciclos de terapia). Os pacientes devem ser cuidadosamente observados quanto a sinais de efeitos neurológicos.
Administração de FLUDARA pode estar associada com leucoencefalopatia (LEMP), leucoencefalopatia tóxica aguda () ou síndrome da leucoencefalopatia posterior reversível ().
Estas podem ocorrer:
•na dose recomendada
-quando FLUDARA é administrado em seguida, ou em combinação com medicamentos conhecidos por estar associados a LEMP, leucoencefalopatia tóxica aguda ou síndrome da leucoencefalopatia posterior reversível .
-ou quando FLUDARA é administrado em pacientes com outros fatores de risco, tais como irradiação corporal total ou craniana, Transplante de Células Hematopoiéticas, Doença Enxerto-Hospedeiro, insuficiência renal ou encefalopatia hepática.
•em doses mais elevadas do que a dose recomendada
Os sintomas de LEMP,
leucoencefalopatia tóxica aguda ou síndrome da leucoencefalopatia posterior reversível podem incluir dores de cabeça, náuseas e vômitos, convulsões, distúrbios visuais tais como perda de visão, sensório alterado, e deficiências neurológicas focais. Efeitos adicionais podem incluir neurite óptica e papilite, confusão, sonolência, agitação, paraparesia/quadriparesia, espasticidade muscular e incontinência.
LEMP / leucoencefalopatia tóxica aguda ou síndrome da leucoencefalopatia posterior reversível. Podem ser irreversíveis, com risco de vida, ou fatais.
Sempre que houver suspeita LEMP, leucoencefalopatia tóxica aguda ou síndrome da leucoencefalopatia posterior reversível, o tratamento com fludarabina deve ser interrompido. Os pacientes devem ser monitorados e devem ser submetidos a exames de imagem do cérebro, preferencialmente utilizando Imagem por Ressonância Magnética. Se o diagnóstico for confirmado, a terapia com fludarabina deve ser permanentemente interrompida.

Condições gerais de saúde alterada
Em pacientes com alteração do estado de saúde, FLUDARA deve ser administrado com cautela e após criteriosa avaliação da relação risco/benefício. Isto se aplica especialmente no caso de pacientes com grave alteração da função da medula óssea (trombocitopenia, anemia e/ou granulocitopenia), imunodeficiência ou com antecedentes de infecção oportunista. Tratamento profilático deve ser considerado em pacientes com risco aumentado de desenvolvimento de infecção oportunista (ver item “Reações adversas”).

Mielossupressão
Supressão grave de medula óssea, especialmente anemia, trombocitopenia e neutropenia, tem sido relatada em pacientes tratados com FLUDARA. Em um estudo Fase I em pacientes adultos com tumor sólido, a mediana do tempo para contagem mais baixa foi de 13 dias (3 a 25 dias) para granulócitos e de 16 dias (2 a 32 dias) para plaquetas. A maioria dos pacientes apresentava alteração dos valores hematológicos iniciais como resultado da doença ou como resultado de terapia mielossupressora prévia. Pode haver mielossupressão cumulativa. Embora a mielossupressão induzida por quimioterapia seja geralmente reversível, a administração de fosfato de fludarabina requer cuidadoso controle hematológico.
Foram relatados, em pacientes adultos, diversos exemplos de hipoplasia ou de aplasia das três linhagens de medula óssea tendo como resultado a pancitopenia, às vezes resultando em óbito. A duração da citopenia clinicamente significativa nos casos relatados foi de aproximadamente 2 meses a 1 ano. Estes episódios ocorreram em pacientes previamente tratados e em pacientes não tratados.

Medicamentos imunossupressores podem ativar focos primários de tuberculose. Os médicos que acompanham pacientes sob imunossupressão devem estar alertas quanto à possibilidade de surgimento de doença ativa, tomando, assim, todos os cuidados para o diagnóstico precoce e tratamento.

Progressão da doença
A progressão e transformação da doença (por exemplo, síndrome de Richter) tem sido relatada frequentemente em pacientes portadores de LLC.

Reação enxerto contra hospedeiro associada à transfusão
A reação enxerto contra hospedeiro associada à transfusão (reação dos linfócitos imunocompetentes transfundidos ao hospedeiro) foi observada após transfusão de sangue não-irradiado em pacientes tratados com FLUDARA. Foi relatado, com frequência elevada, desfecho fatal como consequência desta doença. Portanto, para minimizar o risco de reação enxerto hospedeiro associada à transfusão, pacientes que necessitem de transfusão de sangue e estejam sendo ou tenham sido tratados com FLUDARA devem receber apenas produtos sanguíneos irradiados.

Câncer de pele
Piora ou exacerbação de lesões preexistentes de câncer de pele, assim como início de câncer de pele, foram relatados em pacientes durante ou após a terapia com FLUDARA.

Síndrome da lise tumoral
Foi relatada síndrome da lise tumoral em pacientes com grandes volumes tumorais. Uma vez que FLUDARA pode induzir uma resposta já na primeira semana de tratamento, devem ser adotadas precauções nos pacientes que apresentem risco de desenvolvimento desta complicação.

Fenômeno autoimune
Durante ou após tratamento com FLUDARA e independentemente de qualquer antecedente de processos autoimunes ou resultados de teste de Coombs, foi relatada a ocorrência de fenômenos autoimunes (ver item “Reações Adversas”) com risco para a vida do paciente, sendo fatal em certos casos. A maioria dos pacientes que apresentaram anemia hemolítica desenvolveu recorrência do quadro hemolítico quando expostos novamente ao tratamento com FLUDARA.
Os pacientes em tratamento com FLUDARA devem ser mantidos sob cuidadosa vigilância com relação a sinais de hemólise.
Recomenda-se a descontinuação do tratamento com FLUDARA em caso de hemólise.

Insuficiência renal
Os dados disponíveis em pacientes com insuficiência renal (depuração de creatinina < 70 mL/min) são limitados. FLUDARA deve ser administrado cuidadosamente em pacientes com insuficiência renal. Em pacientes com insuficiência moderada da função renal (depuração da creatinina, entre 30 e 70 ml/min), a dose deve ser reduzida em até 50% e o paciente deve ser cuidadosamente monitorado (ver item “Posologia e Modo de Usar”). O tratamento com FLUDARA é contraindicado se a depuração de creatinina for <30 ml/min.

Insuficiência hepática
A segurança e a eficácia de FLUDARA não foram estudadas em pacientes com insuficiência hepática.

Uso em idosos
Uma vez que existem dados limitados para uso de FLUDARA em pacientes idosos (> 75 anos), deve-seadministrar o produto com cautela nestes pacientes. Em pacientes com 65 anos de idade ou mais, a depuração da creatinina deve ser determinada antes de iniciar o tratamento (ver item “Insuficiência renal”).

Uso em crianças e adolescentes
O uso de FLUDARA em crianças com menos de 18 anos de idade não é recomendado devido à falta de dados de segurança e eficácia nesta faixa etária.

Efeito na capacidade de dirigir ou operar máquinas
FLUDARA pode reduzir a capacidade de dirigir ou operar máquinas, uma vez que foram observados, por exemplo, fadiga, fraqueza, distúrbios visuais, confusão, agitação e convulsões.

Dados pré-clínicos de segurança – Toxicidade sistêmica
Em estudos de toxicidade aguda, doses únicas de fosfato de fludarabina produziram sintomas graves de intoxicação ou morte em doses aproximadamente duas vezes maiores que a dose terapêutica. Conforme esperado para um composto citotóxico, a medula óssea, os órgãos linfáticos, a mucosa gastrintestinal, os rins e as gônadas masculinas foram afetados. Em pacientes, foram observadas reações adversas graves com doses próximas da dose terapêutica (fator 3 a 4) e incluiu neurotoxicidade grave com resultado letal em alguns casos (ver item “Superdose”).
Estudos de toxicidade sistêmica com administração repetida de fosfato de fludarabina também demonstraram os efeitos esperados sobre os tecidos que apresentam crescimento rápido, acima de uma dose limiar. A gravidade das manifestações morfológicas aumentou com a dose e duração da administração; as alterações observadas foram, de modo geral, consideradas reversíveis. Em princípio, a experiência disponível com o uso terapêutico de FLUDARA indica um perfil toxicológico comparável em humanos, embora reações adversas adicionais, como neurotoxicidade, tenham sido observadas em pacientes (ver item “Reações adversas”).

– Embriotoxicidade
Os resultados dos estudos de embriotoxicidade utilizando administração intravenosa em ratos e coelhos indicaram potencial teratogênico e embrioletal do fosfato de fludarabina, manifestado como malformações do esqueleto, perda de peso fetal e perda pós-implantação.
Tendo em vista a pequena margem de segurança entre doses teratogênicas em animais e a dose terapêutica no homem, assim como em analogia a outros antimetabólitos que reconhecidamente interferem com o processo de diferenciação, o uso terapêutico de FLUDARA é associado com risco relevante de efeitos teratogênicos no homem (ver “Gravidez e lactação”).

– Potencial genotóxico, oncogenicidade
O fosfato de fludarabina demonstrou causar dano ao DNA em um teste de troca de cromátides irmãs, induzir aberrações cromossômicas em um ensaio citogenético in vitro e aumentar o índice de micronúcleos no teste in vivo de micronúcleo de camundongo, mas foi negativo em ensaios de mutação gênica e no teste de dominância letal em camundongos machos. Portanto, o potencial mutagênico foi demonstrado em células somáticas, mas não pôde ser demonstrado em células germinativas.
A atividade conhecida do fosfato de fludarabina sobre o DNA e os resultados do teste de mutagenicidade formam a base para a suspeita de potencial oncogênico. Não foram conduzidos estudos em animais para avaliar diretamente a questão da oncogenicidade, devido à suposição de que o risco aumentado de tumores secundários em consequência de terapia com FLUDARA somente poderia ser verificada por dados epidemiológicos.

– Tolerância local
De acordo com os resultados obtidos com administração intravenosa de fosfato de fludarabina em animais, não se espera irritação relevante no local de aplicação da injeção. Mesmo em caso de injeção em local indevido, não se observou irritação local relevante após administração para-venosa, intra-arterial e intramuscular de uma solução aquosa com 7,5 mg de fosfato de fludarabina/mL.
A similaridade na natureza das lesões observadas no trato gastrintestinal após administração intragástrica ou intravenosa em experimentos em animais indicam que a enterite induzida por fosfato de fludarabina é um efeito sistêmico.

Gravidez e lactação
Os resultados de estudos de embriotoxicidade utilizando administração intravenosa em ratos e coelhos indicaram potenciais embrioletal e teratogênico em doses terapêuticas.
Os dados pré-clínicos de estudos em ratos demonstraram a passagem de fosfato de fludarabina e/ou seus metabólitos através da barreira placentária (ver “Dados de segurança pré-clínica”).
Existem dados muito limitados sobre o uso de FLUDARA em mulheres no primeiro trimestre de gestação. Foi descrito um recém-nascido com ausência bilateral do rádio e polegares normais, trombocitopenia, aneurisma da fossa ovalis e manutenção de um canal arterial aberto (que só existe no feto) chamado ductus arteriosus. . Foi relatada perda no início de gravidez tanto na monoterapia com FLUDARA quanto na terapia combinada. Foi relatado parto prematuro.
FLUDARA não deve ser utilizado durante a gestação, a menos que evidentemente necessário (por exemplo, situação com risco para a vida da paciente, ausência de alternativa mais segura de tratamento disponível, sem comprometimento do benefício terapêutico, ou quando não se pode evitar o tratamento). FLUDARA tem o potencial de causar danos ao feto. Deve-se considerar seu uso apenas se os benefícios potenciais justificarem os riscos potenciais ao feto.
As mulheres devem evitar engravidar durante o tratamento com FLUDARA. Mulheres em idade fértil devem estar cientes do risco potencial ao feto.

Categoria de risco na gravidez: D. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

– Contracepção
Mulheres em idade fértil ou homens férteis devem adotar medidas contraceptivas eficazes durante o tratamento e por pelo menos 6 meses após o término da terapia.

– Lactação
Não se sabe se o fosfato de fludarabina é excretado no leite humano. Entretanto, existe evidência, a partir de dados de estudos pré-clínicos, de que o fosfato de fludarabina e/ou seus metabólitos transferem-se do sangue para o leite materno. Consequentemente, o aleitamento não deve ser iniciado durante o tratamento com FLUDARA. Mulheres lactantes devem descontinuar a amamentação.

Vacinação
Durante e após tratamento com FLUDARA, deve-se evitar o emprego de vacina com organismos vivos.

Opções de retratamento após tratamento inicial com FLUDARA
Pacientes que inicialmente respondem ao tratamento com FLUDARA têm uma boa chance de apresentar novamente resposta à monoterapia com FLUDARA. Uma troca de tratamento inicial de FLUDARA para clorambucila, para os pacientes que não responderam ao tratamento com FLUDARA, deve ser evitada porque muitos pacientes que foram resistentes ao tratamento com FLUDARA têm apresentado resistência à clorambucila.