Reações adversas imatinib

Os pacientes em estágios avançados de leucemia mielóide crônica (LMC) ou tumor estromal gastrintestinal (GIST) maligno podem apresentar numerosas condições clínicas concomitantes, que fazem com que a causalidade dos efeitos adversos seja difícil de avaliar, devido à variedade de sintomas relacionados com a doença subjacente, sua progressão e a administração concomitante de numerosas medicações. Glivec foi geralmente bem tolerado com administração oral diária crônica em pacientes com LMC. A maioria dos pacientes experimentou efeitos adversos em algum momento mas, na maior parte, foram de intensidade leve a moderada e, em ensaios clínicos, a interrupção do tratamento devido a efeitos adversos relacionados com o medicamento foi observada em 2% dos pacientes recentemente diagnosticados, 4% dos pacientes em fase crônica tardia após falha da terapia com interferona, 4% dos pacientes em fase acelerada após falha da terapia com interferona e 5% dos pacientes em crise blástica após falha da terapia com interferona. No estudo de GIST, Glivec foi descontinuado devido a efeitos adversos relacionados à medicação em 4% dos pacientes. As reações adversas foram similares em LMC e GIST, com duas exceções. Houve menos mielossupressão em GIST, e hemorragia intra-tumoral somente foi observada na população de pacientes com GIST (vide Advertências e precauções). Os efeitos adversos relacionados ao medicamento mais freqüentemente relatados foram náuseas leves, vômitos, diarréia, mialgia, cãibras musculares e rash (erupção cutânea), os quais foram tratados facilmente. Os edemas superficiais foram um achado comum em todos os estudos e foram descritos principalmente como edemas periorbitários ou dos membros inferiores. No entanto, estes edemas raramente foram graves e puderam ser tratados com diuréticos, outras medidas de suporte ou, em alguns pacientes, com a redução da dose de Glivec. Eventos adversos diversos tais como derrame pleural, ascite, edema pulmonar e aumento rápido de peso com ou sem edema superficial podem ser coletivamente descritos como retenção hídrica. Estes efeitos podem geralmente ser controlados com a interrupção temporária do Glivec e/ou com diuréticos e/ou outras medidas de cuidados de suporte apropriadas. No entanto, alguns destes eventos podem ser sérios ou acarretar riscos de vida, tendo em vista vários pacientes com crise blástica terem ido a óbito com uma história clínica complexa de efusão pleural, insuficiência cardíaca congestiva e insuficiência renal. As reações adversas (tabela 5) são classificadas por ordem de freqüência, o mais freqüente primeiro, usando a seguinte conveção: muito freqüentes (? 1/10), freqüentes (? 1/100, < 1/10), pouco freqüentes (? 1/1000, < 1/100), raras (? 1/10000, < 1/1000), muito raras (< 1/10000), incluindo relatos isolados. Em cada grupo de freqüência, as reações adversas são classificadas por ordem decrescente de gravidade. Tabela 5. Infecções e infestações Pouco freqüentes Sepse, pneumonia, herpes simplex, herpes zoster, infecção do trato respiratório superior, gastroenterite Distúrbios do sistema linfático e sangüíneo Muito freqüentes Neutropenia, trombocitopenia, anemia Freqüentes Neutropenia febril Pouco freqüentes Pancitopenia, depressão da medula óssea Distúrbios do metabolismo e da nutrição Freqüentes Anorexia Pouco freqüentes Desidratação, hiperuricemia, hipocalemia, aumento de apetite, diminuição do apetite, gota, hipofosfatemia Raras Hipercalemia, hiponatremia Distúrbios psiquiátricos Pouco freqüentes Depressão, ansiedade, diminuição da libido Raras Confusão mental Distúrbios do sistema nervoso Muito freqüentes Cefaléia Freqüentes Tontura, alterações no paladar, parestesia, insônia Pouco freqüentes Hemorragia cerebral, síncope, neuropatia periférica, hipoestesia, sonolência, enxaqueca, comprometimento da memória Raras Edema cerebral, aumento da pressão intracraniana, convulsões Distúrbios oculares Freqüentes Conjuntivite, hiperlacrimação, visão embaçada Pouco freqüentes Irritação ocular, hemorragia conjuntival, ressecamento ocular, edema orbital Raras Edema macular, papiledema, hemorragia retiniana, hemorragia vítrea, glaucoma Distúrbios auditivos e labirínticos Pouco freqüentes Vertigem, zumbido Disfunções cardíacas Pouco freqüentes Insuficiência cardíaca, edema pulmonar, taquicardia Raras Efusão pericárdica, pericardite, tamponamento cardíaco Distúrbios vasculares Pouco freqüentes Hematoma, hipertensão, hipotensão, rubor, extremidades frias Raras Trombose / embolia Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastínicos Freqüentes Dispnéia, epistaxe Pouco freqüentes Derrame pleural, tosse, dor faringo-laringeana Raras Fibrose pulmonar, pneumonite intersticial Distúrbios gastrintestinais Muito freqüentes Náusea, vômito, diarréia, dispepsia, dor abdominal Freqüentes Distensão abdominal, flatulência, constipação, refluxo gastroesofágico, ulceração oral Pouco freqüentes Hemorragia gastrintestinal, melena, ascite, úlcera gástrica, gastrite, eructação, boca seca Raras Colite, diverticulite, obstrução intestinal, hemorragia/necrose tumorais, perfuração gastrintestinal (1), pancreatite Distúrbios do fígado e da vesícula biliar Freqüentes Aumento das enzimas hepáticas Pouco freqüentes Icterícia, hepatite, hiperbilirrubinemia Raras Insuficiência hepática Afecções da pele e dos tecidos subcutâneos Muito freqüentes Edema periorbitário, dermatite/eczema/erupção cutânea Freqüentes Edema facial, edema palpebral, prurido, eritema, pele seca, alopécia, sudorese noturna Pouco freqüentes Petéquias, sufusão, aumento da sudorese, urticária, onicoclase, reações de fotossensibilidade, púrpura, hipotricose, queilite, hiperpigmentação da pele, hipopigmentação da pele, psoríase, dermatite esfoliativa e erupções bolhosas Raras Angioedema, erupção cutânea vesicular, síndrome de Stevens-Johnson, dermatose neutrofílica febril aguda (síndrome de Sweet) Distúrbios músculo-esqueléticos, teciduais e ósseos Muito freqüentes Espasmos e cãibras musculares, dor músculo-esquelética, incluindo artralgia Freqüentes Edema articular Pouco freqüentes Dor ciática, rigidez articular e muscular Raras Necrose avascular, osteonecrose de quadril Distúrbios renais e do sistema urinário Pouco freqüentes Insuficiência renal, dor renal, polaciúria, hematúria Distúrbios do aparelho reprodutor e das mamas Pouco freqüentes Ginecomastia, aumento das mamas, edema escrotal, menorragia, dor no mamilo, disfunção sexual Distúrbios do estado geral e reações locais ao tratamento Muito freqüentes Retenção hídrica e edema, fadiga Freqüentes Pirexia, fraqueza, calafrio Pouco freqüentes Mal estar, hemorragia Raras Anasarca, hemorragia tumoral / necrose tumoral Investigações Freqüentes Aumento de peso Pouco freqüentes Fosfatase alcalina sangüínea aumentada, creatinina sangüínea aumentada, perda de peso, creatina fosfoquinase sangüínea aumentada, lactato desidrogenase sangüínea aumentada (1) Alguns casos fatais de perfuração gastrintestinal foram relatados. Alterações nos testes laboratoriais Hematológicas Em pacientes com LMC, as citopenias, particularmente neutropenia e trombocitopenia foram um achado consistente em todos os estudos, sugerindo freqüência mais elevada com doses ? 750 mg (estudo de fase I). No entanto, a ocorrência de citopenias também foi claramente dependente do estágio da doença. Em pacientes com LMC recentemente diagnosticada, as citopenias foram menos freqüentes que nos outros pacientes com LMC. A freqüência de neutropenias de grau 3 ou 4 (CAN < 1,0 x 109/L) e trombocitopenias (contagem de plaquetas < 50 x 109/L) sendo entre 4 e 6 vezes mais elevadas em crises blásticas e em fase acelerada (59 û 64% e 42 û 63% para neutropenia e trombocitopenia, respectivamente), quando comparadas com paciente recentemente diagnosticados com LMC em fase crônica (15% de neutropenia e 8,5% de trombocitopenia). Em pacientes recentemente diagnosticados com LMC em fase crônica, foram observadas neutropenia de grau 4 (CAN < 0,5 x 109/L) e trombocitopenia(contagem de plaquetas < 10 x 109/L) em 3% e < 1% dos pacientes, respectivamente. A duração média dos episódios neutropênicos e trombocitopênicos geralmente limitou-se por 2 a 3 semanas e por 3 a 4 semanas, respectivamente. Estes efeitos podem ser habitualmente tratados quer com uma redução da dose, quer com uma interrupção do tratamento com Glivec, mas podem, em casos raros, levar a uma interrupção permanente do tratamento. Em pacientes com GIST, foi relatada anemia de graus 3 e 4 em 5,4% e 0,7% dos pacientes, respectivamente, que pode ter sido relacionada a sangramentos gastrintestinais ou intra-tumorais em pelo menos alguns destes pacientes. Neutropenia de grau 3 e 4 foi observada em 7,5% e 2,7% dos pacientes, respectivamente, e trombocitopenia de grau 3 em 0,7% dos pacientes. Nenhum paciente desenvolveu trombocitopenia de grau 4. A diminuição da contagem de glóbulos brancos e neutrófilos ocorreu principalmente durante as primeiras seis semanas da terapia, após as quais os valores permaneceram estáveis. Parâmetros bioquímicos A elevação grave das transaminases ou bilirrubina foi pouco comum (< 3% dos pacientes) em pacientes com LMC e foi geralmente controlada com uma redução ou interrupção da dose (a duração média destes episódios foi de aproximadamente uma semana). O tratamento foi interrompido permanentemente, devido a anormalidades laboratoriais hepáticas, em menos de 0,5% dos pacientes com LMC. Em pacientes com GIST (estudo B2222), foi observado 6,8% de elevações de TGPS (transferase glutâmica pirúvica sérica) de grau 3 ou 4 e 4,8% de elevações TGOS (transferase glutâmica oxaloacética sérica) de grau 3 ou 4. A elevação da bilirrubina foi abaixo de 3%. Houve casos de hepatite citolítica e colestática, bem como insuficiência hepática; com evolução fatal em alguns destes casos. Atenção: este é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis para comercialização, efeitos indesejáveis e não conhecidos podem ocorrer.