Resultados de eficácia imatinib

Estudos Clínicos em LMC A eficácia de Glivec baseia-se nas taxas globais de resposta hematológica e citogenética e na sobrevida livre de progressão, em LMC. Não existem estudos clínicos controlados demonstrando benefício clínico, tais como melhora nos sintomas relacionados à doença ou aumento na sobrevida. Foram conduzidos três grandes estudos internacionais, abertos, não controlados, de fase II incluindo pacientes com leucemia mielóide crônica (LMC) cromossomo Philadelphia positivo (Ph+) na doença em fase avançada, blástica ou acelerada, outras leucemias Ph+ ou em LMC em fase crônica com falha à terapêutica anterior com alfainterferona (IFN). Foi conduzido um estudo extenso, aberto, multicêntrico, internacional, randomizado, de fase III em pacientes com LMC Ph+ recentemente diagnosticada. Em todos os estudos clínicos, 38-40% dos pacientes tinham idade inferior ou igual a 60 anos e 10-12% dos pacientes tinham 70 anos ou mais. Fase crônica, recentemente diagnosticada: este estudo de fase III comparou o tratamento com Glivec em monoterapia ou uma combinação de alfa-interferon (IFN) mais Citosina Arabinosídeo (Ara-C). Foi permitido aos pacientes não apresentando resposta (sem resposta hematológica completa – RHC aos 6 meses, leucócitos em aumento, sem resposta citogenética Major (RCM) aos 24 meses), ou com perda da resposta (perda de RHC ou de RCM) ou intolerância severa ao tratamento, serem transferidos para o braço de tratamento alternativo. No braço recebendo Glivec, os pacientes foram tratados com 400 mg, via oral, diariamente. No braço recebendo IFN, os pacientes foram tratados com uma dose alvo de IFN de 5 MUI/m2/dia por via subcutânea em combinação com Ara-C 20 mg/m2/dia por via subcutânea por 10 dias/mês. Um total de 1106 pacientes foram randomizados em 177 centros de 16 países, 553 para cada braço. As características basais foram bem balanceadas entre os dois braços. A idade mediana foi 51 anos (faixa entre 18-70 anos), 21,9% dos pacientes com idade ? 60 anos. Cinqüenta e nove por cento dos pacientes eram do sexo masculino e 41% do sexo feminino; 89,9% caucasianos e 4,7% de raça negra. Por ocasião da data de corte desta análise, a mediana de acompanhamento para todos os pacientes era 31 e 30 meses nos braços de Glivec e IFN, respectivamente. Oitenta por cento dos pacientes randomizados para Glivec ainda estão recebendo tratamento de primeira linha. Como conseqüência de uma taxa mais elevada tanto de descontinuações como de transferências para o braço alternativo de tratamento, somente 7% dos pacientes randomizados para IFN estão ainda recebendo tratamento de primeira linha. No braço de IFN, a retirada do consentimento (13,6%) foi a razão mais freqüente para descontinuação da terapia de primeira linha, e a razão mais freqüente para a transferência para o braço de Glivec foi intolerância severa ao tratamento (25,1%). O objetivo primário de avaliação de eficácia do estudo foi a sobrevida livre de progressão. Define-se como progressão a ocorrência de qualquer um dos seguintes eventos: progressão para a fase acelerada ou crise blástica, óbito, perda de RHC, ou RCM ou, em pacientes que não conseguiram atingir RHC o aumento de leucócitos apesar do tratamento terapêutico apropriado. Resposta citogenética Major, resposta hematológica, resposta molecular (avaliação da doença residual mínima), tempo até a fase acelerada ou crise blástica e sobrevida foram os principais objetivos de avaliação de eficácia. Os dados de resposta são apresentados na Tabela 1. As taxas de resposta hematológica completa, resposta citogenética Major e resposta citogenética completa bem como resposta molecular Major também foram significativamente mais altas no braço recebendo Glivec comparado ao braço recebendo IFN + Ara-C. A taxa estimada de pacientes livres de progressão para a fase acelerada ou crise blástica aos 30 meses foi significativamente mais alta no braço de Glivec comparado ao braço de IFN (94,8% versus 89,6%, p = 0,0016) (Figura 1). A taxa estimada para sobrevida livre de progressão aos 30 meses ?87,8% no braço de Glivec e 68,3% no braço controle (p < 0,001) (Figura 2). Foram relatados 33 e 46 óbitos nos braços de Glivec e IFN, com uma taxa de sobrevida aos 30 meses estimada de 94,6% e 91,6%, respectivamente (diferença estatisticamente não significativa). A probabilidade de permanecer livre de progressão aos 30 meses foi de 100% para os pacientes que obtiveram resposta citogenética completa com resposta molecular Major (? 3 reduções logarítmicas) aos 12 meses, comparadas à 93% para pacientes em resposta citogenética completa mas sem uma resposta molecular Major, e 82% para pacientes que não obtiveram resposta citogenética completa aos 12 meses (p < 0,001). Neste estudo, foram permitidos escalonamentos de dose de 400 mg ao dia para 600 mg ao dia, e depois de 600 mg ao dia para 800 mg ao dia. Após 42 meses de acompanhamento, 11 pacientes que atingiram uma resposta hematológica completa aos 3 meses e uma resposta citogenética Major aos 12 meses, enquanto em uso de dose de 400 mg ao dia, tiveram uma perda confirmada (dentro de 4 semanas) de suas respostas citogenéticas. Entre estes 11 pacientes, 4 pacientes foram escalonados até 800 mg ao dia, 2 dos quais recuperaram uma resposta citogenética (1 parcial e 1 completa, o último também atingiu uma resposta molecular), enquanto que dos 7 pacientes nos quais a dose não foi escalonada, somente um recuperou uma resposta citogenética completa. A porcentagem de algumas reações adversas foi mais alta nos 40 pacientes nos quais a dose foi escalonada para 800 mg ao dia comparado com a população de pacientes antes do aumento da dose (n = 551). As reações adversas mais freqüentes incluiram hemorragias gastrintestinais, conjutivite e elevação de transaminases ou bilirrubina. Outras reações adversas foram reportadas com freqüência menor ou igual. Tabela 1. Resposta no Estudo de LMC recentemente diagnosticada (continua na bula original)