Resultados de eficácia paclitaxel

Carcinoma de ovário Terapia de primeira linha: A segurança e eficácia do TAXOL acompanhado por Cisplatina em pacientes com carcinoma de ovário avançado e sem quimioterapia prévia foram avaliadas em 2 estudos FASE III multicêntricos, randomizados e controlados. Em um estudo do INTERGRUPO conduzido pela Organização Européia de Pesquisa e Tratamento de Câncer que envolvem o Grupo Escandinavo NOCOVA, o Instituto Nacional de Câncer do Canadá e o Grupo Escocês, 680 pacientes com estágio da doença IIB–C, III, ou IV (ressecção ampla ótima ou não ótima) receberam infusão de TAXOL 175 mg/m2 em um período de 3 horas seguida por Cisplatina 75 mg/m2 (Tc) ou Ciclofosfamida 750 mg/m2 seguidos por Cisplatina 75 mg/m2 (Cc) por uma média de seis ciclos. Embora o protocolo permitisse uma terapia adicional, somente 15% dos pacientes receberam ambas as drogas por nove ou mais ciclos. Em um estudo conduzido pelo Grupo de Oncologia Ginecológica (GOG), 410 pacientes com Estádio III ou IV da doença (> 1 cm de doença residual após laparotomia para estadiamento ou metástase à distância) receberam infusão de TAXOL135 mg/m2 num período de 24 horas seguido por Cisplatina 75 mg/m2 ou, senão Ciclofosfamida 750 mg/m2 seguido por Cisplatina 75 mg/m2 por 6 ciclos. Em ambos os estudos, pacientes tratados com TAXOL em combinação com Cisplatina tiveram um taxa de resposta significativamente maior, um tempo maior para progressão e um tempo de sobrevida maior, comparado com a terapia padrão. Estas diferenças também foram significativas para o subgrupo de pacientes no estudo do Intergrupo com doença não otimamente ressecada, embora o estudo não tenha sido totalmente capacitado para análise de subgrupo (Tabela 1 e 2). (vide bula original para as tabelas O perfil de eventos adversos para os pacientes que receberam TAXOLem combinação com Cisplatina nestes estudos foram qualitativamente consistentes com o que foi observado na análise dos dados dos 812 pacientes tratados unicamente com TAXOL em 10 estudos clínicos. (ver REAÇÕES ADVERSAS e tabelas 10 e 11) Terapia de segunda linha: Dados de cinco estudos clínicos fase I e II (189 pacientes), multicêntricos, radomizados e FASE III (407 pacientes), com análise dos dados de mais de 300 pacientes envolvidos no tratamento, referente ao programa central que utilizou TAXOL nos pacientes que tiveram falha inicial ou subsequente da quimioterapia para metástase de carcinoma de ovário. Dois dos estudos FASE II (92 pacientes) utilizaram uma dose inicial de 135 a 170 mg/m2 e a maioria dos pacientes (> 90%) receberam infusão contínua num período de 24 horas. As taxas de resposta destes dois estudos foram 22% (lC de 95%: 11 a 37%) e 30% (lC de 95%: 18 a 46%) com um total de 6 respostas completas e 18 parciais em 92 pacientes. A duração média da resposta global nestes dois estudos medidos no primeiro dia do tratamento foi de 7,2 meses (escala: 3,5-15,8 meses) e 7,5 meses (escala: 5,3-17,4 meses), respectivamente. Asobrevida média foi de 8.1 meses (escala: 0,2-36,7 meses) e 15,9 meses (escala: 1,8-34,5 meses). A FASE III do estudo teve um desenho bi-fatorial e comparou a eficácia e segurança do TAXOL, administrado em 2 diferentes doses (135 ou 175 mg/m2) e programações (3 ou 24 horas de infusão). A taxa de resposta global para 407 pacientes foi 16,2% (95% lC: 12,8 a 20,2%), com 6 respostas completas e 60 respostas parciais. A duração da resposta medida no primeiro dia de tratamento foi de 8,3 meses (escala: 3,2-21,6 meses). O tempo médio da progressão foi de 3,7 meses (escala 0,1- 25,1 meses). A média de sobrevida foi de 11,5 meses (escala: 0,2-26,3 meses). As taxas de resposta, a média de sobrevida e o tempo médio de progressão para os 4 braços estão na tabela a seguir. Análises foram demonstradas como projeto do estudo com desenho bi-fatorial, descrito no protocolo, comparando duas doses (135 ou 175 mg/m2), independente da programação (3 ou 24 horas) e das duas doses independentes. Os pacientes receberam a dose de 175 mg/m2 e tiveram uma taxa de resposta similar à dose de 135 mg/m2 18% vs. 14% (p=0,28). Não foi detectada nenhuma diferença na taxa de resposta quando comparado o período de infusão de 3 horas com o período de 24 horas: 15% vs. 17% (p=0,50). Pacientes que receberam a dose de 175 mg/m2 de TAXOL tiveram um maior tempo de progressão do que aqueles que receberam a dose de 135 mg/m2 de TAXOL: um número médio de 4,2 contra 3,1 meses (p= 0,003). O tempo médio de progressão para os pacientes que receberam infusão de 3 horas contra 24 horas foi de 4 meses contra 3,7 meses, respectivamente. A média de sobrevida foi de 11,6 meses em pacientes que receberam dose de 175 mg/m2 de TAXOL e 11 meses em pacientes que receberam a dose de 135 mg/m2 (p=0,92). A média de sobrevida foi de 11,7 meses em pacientes que receberam infusão de TAXOL em um período de 3 horas de infusão e 11,2 meses em pacientes que receberam infusão em um período de 24 horas (p=0,91). Estas análises devem ser vistas com cautela devido as múltiplas comparações realizadas. TAXOL permaneceu eficaz em pacientes que desenvolveram resistência à terapia com Platina (definido como tumor progressivo ou reincidência do tumor dentro de 6 meses após conclusão de terapia com Platina), com taxas de respostas de 14% na FASE III e 31% nas Fases I e II dos estudos clínicos. O perfil dos eventos adversos neste estudo FASE III foram consistentes com aqueles observados na análise de dados dos 812 pacientes tratados em 10 estudos clínicos. (ver REAÇÕES ADVERSAS e tabela 10). O resultado deste estudo randomizado suporta o uso de TAXOL nas doses de 135 a 175 mg/m2, administrados por infusão intravenosa num período de 3 horas. Estas doses administradas por infusão num período de 24 horas demonstraram maior toxicidade. Entretanto, o estudo não apresentou um poder superior para determinar se um esquema de tratamento com uma determinada dose produziu eficácia superior. Câncer de mama Terapia Adjuvante FASE III que incluiu várias instituições como Intergrupo,Grupo B de Câncer e Leucemia [CALGB), Grupo Cooperativo de Oncologia do Leste Americano [ECOG), Grupo de Tratamento do Câncer da Região Norte dos Estados Unidos [NCCTG) e o Grupo de Oncologia do Sudoeste Americano [SWOG)) randomizou 3170 pacientes com carcinoma de mama linfonodo positivo para terapia adjuvante com TAXOL ou sem quimioterapia adicional após quatro ciclos de Doxorrubicina e Ciclofosfamida (AC). Este estudo multicêntrico foi conduzido em mulheres com linfonodos histologicamente positivos após mastectomia ou mastectomia segmentada e análise dos linfonodos. O estudo fatorial 3 x 2 foi projetado para avaliar a eficácia e segurança de três níveis diferentes de doses de Doxorrubicina (A) e para avaliar o efeito da adição de TAXOL administrado após o término da terapia (AC). Após estratificação do número de linfonodos positivos (1-3, 4-9, ou 10+), os pacientes foram radomizados para receber 600 mg/m2 de Ciclofosfamida e Doxorrubicina na dose de 60 mg/m2 (em um dia), 75 mg/m2 (em duas doses divididas nos dias 1 e 2) ou 90 mg/m2 (em duas doses divididas nos dias 1 e 2 com suporte profilático de G-CSF e Ciprofloxacina) a cada 3 semanas por quatro ciclos e TAXOL 175 mg/m2 com infusão de 3 horas a cada 3 semanas por quatro ciclos ou sem quimioterapia adicional. Os pacientes com receptores hormonais positivos receberam tratamento subsequente com Tamoxifeno (20 mg por dia por 5 anos); pacientes que passaram por mastectomia segmentada antes do início do estudo, receberam tratamento radioterápico na mama após a recuperação das toxicidades relacionadas ao tratamento. Por ocasião desta análise, a média de acompanhamento foi de 30,1 meses. Dos 2066 pacientes com receptor hormonal positivo, 93% receberam Tamoxifeno. As análises primárias de sobrevida livre de doença e sobrevida global empregaram modelos Cox multivariados, nos quais incluíram os seguintes fatores: administração de TAXOL, doses de Doxorrubicina, número de linfonodos positivos, tamanho do tumor, status menopausal e status dos receptores de estrogênio. Baseado no modelo de sobrevida livre de doença, os pacientes receberam tratamento AC seguido por TAXOL e tiveram uma redução de 22% no risco da recorrência da doença comparado aos pacientes randomizados com apenas o tratamento AC (Razão de risco [HR) = 0,78, 95% IC 0,67-0,91, p=0,0022). Os pacientes também tiveram uma redução de 26% no risco de morte (HR = 0,74, 95% IC 0,60-0,92, p=0,0065). Para sobrevida livre de doença e sobrevida global, os valores não foram ajustados para análises intermediárias. O aumento da dose de Doxorrubicina acima de 60 mg/m2 não alterou o efeito na sobrevida livre de doença ou sobrevida global. Análise dos subgrupos. Os subgrupos foram definidos e avaliados através de variáveis de importância prognóstica conhecida no carcinoma de mama, incluindo número do linfonodos positivos, tamanho do tumor, status dos receptores hormonais e status da menopausa. Estas análises devem ser interpretadas com cuidado, uma vez que o achado mais seguro é o resultado global do estudo. Em geral, uma redução do risco similar à redução global foi observada com TAXOL, tanto para a sobrevida livre de doença quanto para a sobrevida global em todos os maiores grupos com apenas uma exceção, pacientes com tumores com receptores hormonais positivos que apresentaram uma menor redução no risco (HR = 0,92) para sobrevida livre de doença com TAXOL do que outros grupos. Os resultados de análises do subgrupo estão demonstra dos na tabela a seguir: (continua na bula original)